Dating genomic variants and shared ancestry in population-scale sequencing data

2020 年发表在 PLoS Biology 上。通讯作者与第一作者为牛津大学 Li Ka Shing Centre for Health Information and Discovery 大数据研究中心的 Patrick K. Albers。

研究者们希望开发出一种非参数的，不受 demographic、选择作用、以及二者导致的 geneolgy 的影响的，并且对基因频率以及基因组分析中常出现的一些 error 都 robust 的研究等位基因出现时间的方法。（嚯，野心好大）

这一方法的原理与用 coalescent model 计算个体基因组之间最近共同祖先时间 TMRCA 的方法相似。不同的是，这一方法可以在连续的时间尺度上计算，而不是 discretized timescale。

在变异周围的基因组区域上，有个体间的谱系树。假设 derived allele 在树上单次起源，对两条染色体计算 MRCA，如果两条染色体都携带 derived allele（concordant），则 MRCA（图中蓝色节点）比实际的突变事件更近；如果它们一个携带 derived allele、一个携带 ancestral allele（discordant），则 MRCA（图中红色节点）会比实际的突变事件更古老。

对每一对染色体，使用简单隐马尔科夫模型，估计 MRCA 不变的区域，也就是从 focal position 向两侧出发，离最近的可检测到的重组事件的距离。对于 ancestral segment，能够获得遗传距离以及从 MRCA 到现存染色体的过程中发生的突变的数目。

对每一对染色体，用概率模型估算 TMRCA 的后验概率，用累积分布来表示。结合 concordant 和 discordant pairs 的累积分布，就能够估计突变起源时间的复合后验分布（composite posterior distribution）。