长链非编码RNA（lncRNA）是近年来分子生物学领域的研究热点。已在多种肿瘤中发现lncRNA的异常表达与肿瘤的发生、发展、转移、复发及预后等方面密切相关。下文一起看下，lncRNA在癌症研究中的最新进展。
一、案例一：lncRNA通过代谢重塑促进肿瘤恶性进展
文章名称：LINC00842 inactivates transcription co-regulator PGC-1α to promote pancreatic cancer malignancy through metabolic remodelling
发表单位：中山大学等
发表期刊：Nature Communications
影响因子：14.919
发表时间：2021年6月
研究背景
癌细胞倾向于重新编程它们的新陈代谢和能量产生途径，为自己提供快速增殖和侵袭所需的生物能量和生物合成中间体。lncRNA是一类生物过程调节因子，在代谢调节中发挥重要作用。许多lncRNA在人类癌症中异常表达，包括胰腺导管癌（PDAC）。然而，关于lncRNA异常表达对PDAC代谢重塑的影响，尤其是它们在PDAC侵袭和转移中是否起作用的研究很少。
2. 材料方法
对从TCGA 数据库下载的177个PDAC患者的RNA测序数据和从ICGC数据库下载的胰腺癌（PAAD）的RNA微阵列数据，进行差异表达分析，结合lncRNA注释和生存分析等筛选预后相关的lncRNAs，利用队列样本（手术切除的PDAC和癌旁组织，n=227）对候选lncRNA进行验证。
3. 研究结果
该研究确定了PDAC中的一种介导新陈代谢重塑的lncRNALINC00842。LINC00842 在PDAC中表达上调，并可通过转录因子YY1被高浓度葡萄糖诱导表达。LINC00842 结合并阻止乙酰化的PGC-1α被脱乙酰酶SIRT1脱乙酰作用形成PGC-1α，从而导致线粒体氧化分解代谢过程向脂肪酸合成代谢过程转变，增强PDAC细胞的恶性表型。在异种移植和PDX模型中，使用脂肪酸合成酶抑制剂奥利司他和体内优化的ASO-LINC00842（LINC00842 抑制剂）进行实验性治疗，结果发现分别治疗和联合治疗均取得了显著的治疗效果。这些结果表明LINC00842 及其相关的代谢重塑产物可能是PDAC治疗的药物靶点。
图1 LINC00842 调节PDAC中代谢重编程的作用模型（图片引自文献[1]）
二、案例二：lncRNA通过调节可变剪接促进癌症发生
文章名称：The pan-cancer lncRNA PLANE regulates an alternative splicing program to promote cancer pathogenesis
发表单位：郑州大学等
发表期刊：Nature Communications
影响因子：14.919
发表时间：2021年6月
研究背景
异常的可变剪接（AS）事件通过解除对细胞存活和增殖等基本细胞过程的调控参与了包括癌症在内的许多疾病的发生。越来越多的lncRNA被认为与癌细胞中AS的解除调控有关，lncRNA可以通过与剪接因子结合、与pre-mRNAs结合和影响染色质重塑来调节AS发生。
2. 材料方法
通过分析TCGA中的lncRNA表达数据（包含肺鳞癌、结直肠癌等），筛选癌症相关lncRNA。采用肺鳞癌（LUSC，n=75）、肺腺癌（LUAD，n=87）、结肠腺癌（COAD，n=79）、乳腺癌（BRCA）及食管鳞癌的癌和癌旁组织样本进行表达验证。使用敲低PLANE的细胞系进行RNA测序并进行后续机制研究。
3. 研究结果
该研究发现了一个lncRNA PLANE，通过拷贝数增加和转录因子E2F1介导的转录激活在不同的癌症类型中上调。PLANE的SiRNA敲低抑制了不同癌细胞系的细胞增殖和克隆形成。RNA-seq数据分析发现转录本异构体NCOR2-202是敲低PLANE后上调最高的转录本。机制研究表明PLANE可与核受体辅助抑制因子2（NCOR2）的pre-mRNA的第45内含子结合成RNA-RNA双链，并招募异质性核糖核蛋白M（hnRNPM），从而促进hnRNPM与NCOR2的pre-mRNA内含子结合，最终抑制NCOR2-202的AS事件产生。研究表明NCOR2-202可变剪切的抑制可能是PLANE介导的促进癌细胞增殖和致瘤性的原因， PLANE可能构成泛癌背景下的治疗靶点。
图2 PLANE通过调控AS抑制产生NCOR2-202（图片引自文献[2]）
三、案例三：lncRNA通过促进DNA修复增强癌症抗性
文章名称：Long non-coding RNA ANRIL promotes homologous recombination-mediated DNA repair by maintaining ATR protein stability to enhance cancer resistance
发表单位：海军医科大学等
发表期刊：Molecular Cancer
影响因子：27.401
发表时间：2021年7月
研究背景
异常增强的DNA损伤修复导致多种癌症的治疗耐药性。lncRNA已被证明是DNA损伤修复中不可或缺的参与者，并为克服癌症耐药性提供了新的靶点。然而，大多数 lncRNA 在DNA损伤修复中的作用机制尚不清晰。
2. 材料方法
采用具有高ANRIL表达的肺癌作为模型来研究ANRIL在DNA损伤修复和治疗抵抗中的作用。选取手术切除的人类非小细胞肺癌（NSCLC）组织和癌旁组织（n=80），通过RT-PCR验证ANRIL的表达水平。
3. 研究结果
该研究发现了一个重要的可以与ATR（DNA损伤修复的关键激酶）相互作用的lncRNA ANRIL，靶向ANRIL会导致ATR 降解和HR修复缺陷，研究揭示了ANRIL在脱氧核糖核酸损伤的HR修复中的直接机制：ANRIL可以直接与ATR结合，阻止泛素化介导的ATR降解，从而维持ATR蛋白的稳定性，促进HR修复和抗癌。此外，研究还表明过量表达ANRIL可抑制辐射诱导的细胞凋亡，ANRIL表达的增加赋予了肺癌细胞对电离辐射的抵抗力，ANRIL是可能克服癌症对电离辐射抗性的新靶点。
图3 ANRIL调节HR修复和辐射敏感性的示意图（图片引自文献[3]）
四、案例四：免疫原性lncRNA增强肿瘤免疫反应
文章名称：LIMIT is an immunogenic lncRNA in cancer immunity and immunotherapy
发表单位：美国密歇根大学等
发表期刊：Nature Cell Biology
影响因子：28.824
发表时间：2021年5月
研究背景
主要组织相容性复合体-I（MHC-I）将肿瘤抗原呈递给CD8+T细胞，激发抗肿瘤免疫，MHC-I在CD8+T细胞的启动和激活中起关键作用。然而，MHC-I在癌细胞中的表达经常下调，导致肿瘤免疫逃逸和免疫治疗抵抗。目前对lncRNA在肿瘤免疫和免疫治疗中的特性、作用方式、功能和临床相关性研究尚不清楚。
2. 材料方法
下载TCGA数据集中人黑色素瘤样本（SKCM，n =472）的表达数据，根据肿瘤CD8+T细胞浸润的情况，将人黑色素瘤标本分为热肿瘤（肿瘤内部及周围T细胞大量浸润）和冷肿瘤（肿瘤内部及周围T细胞浸润少），分析免疫原性相关基因，筛选免疫相关的差异表达lncRNA并进行后续验证和机制研究。
3. 研究结果
该研究鉴定了一个癌症免疫原性的lncRNA LIMIT，可增强肿瘤细胞主要组织相容性复合体-I（MHC-I）的表达和肿瘤免疫反应。LIMIT受IFNγ刺激，可顺式激活鸟苷酸结合蛋白（GBP）基因簇，GBP破坏热休克蛋白（HSP90）与热休克因子-1（HSF-1）的结合，导致HSF-1的激活和MHC-I的转录表达，从而促进T细胞介导的肿瘤免疫应答，提高免疫治疗效果。总之，该研究鉴定了第一个癌症免疫原性的lncRNA，并且提示LIMIT-GBP-HSF1-MHC信号通路可能成为肿瘤免疫治疗的潜在靶点。
图4 LIMIT-GBP-HSF1-MHC通路影响MHC-I转录（图片引自文献[4]）
参考文献：
1. Huang X, Pan L, Zuo Z, et al. LINC00842 inactivates transcription co-regulator PGC-1α to promote pancreatic cancer malignancy through metabolic remodelling[J]. Nature Communications, 2021, 12(1):3830.
2. Teng L, Feng YC, Guo ST, et al. The pan-cancer lncRNA PLANE regulates an alternative splicing program to promote cancer pathogenesis[J]. Nature Communications, 2021, 12(1):3734.
3. Liu L, Chen Y, Huang Y, et al. Long non-coding RNA ANRIL promotes homologous recombination-mediated DNA repair by maintaining ATR protein stability to enhance cancer resistance[J]. Molecular Cancer, 2021, 20(1):94.
4. Li G, Kryczek I, Nam J, et al. LIMIT is an immunogenic lncRNA in cancer immunity and immunotherapy[J]. Nature Cell Biology, 2021, 23(5):526-537.
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