为什么要做LDSC
通过GWAS分析可以识别到与表型相关的SNP位点，然而严格来讲，这个结果并不一定真实客观的描述遗传因素对表型的效应，因为其结果是由以下两个因素共同构成的：
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polygenic effects, 基因对表型的效应
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confounding factors, 混淆因素，比如群落分层，样本间隐藏的亲缘关系等等
尽管我们在GWAS分析中，可以通过协变量来校正群落分层等因素，但是混淆因素是无法完全消除的。为了保证分析结果的准确性，我们就需要评估GWAS分析结果中以上两个因素的占比，只有当混淆因素占比很低时，才能说明我们的分析结果是可靠的，此时我们就可以通过LDSC来探究这个混淆因素的占比。
什么是LDSC
LDSC本质是一个线性回归，其输入数据为GWAS的分析结果，回归的自变量为SNP位点的LD score值，因变量是该算法的核心，自定义的一个符合卡方分布的统计量，通过线性回归拟合LD score和卡方统计量的关系，从而判断GWAS分析结果中是否存在混淆因素。
首先来看下自变量LD score, 对于一个SNP位点j，其LD score定义该位点与其邻近位点的连锁不平衡R2的总和，公式如下
LD score
然后再来看下因变量，公式如下
image.png
其中N为样本总数，M为窗口内的其他SNP位点数，h²是遗传力，这几个值为常数，从公式可以看出，卡方统计量和LD score之间是一个线性关系，而且对应到图像上，其截距为1。上述公式是只考虑遗传效应的前提下得到，如果存在混淆因素，那么最后的截距就不是1了。
应用
通过LDSC回归分析的截距，可以判断GWAS结果中是否存在混淆因素。如果截距在1附近，说明没有混淆因素，如果解决超过这个范围，说明有混淆因素的存在。同时公式中涉及到了遗传力，通过LDSC也可以评估遗传力的大小。
针对单个表型的GWAS分析，LDSC可以鉴定是否存在混淆因素，估计遗传力的大小；对于多个表型，则可以根据对应的卡方统计量，计算表型间的遗传相似度。
我们经常在scATAC-seq的文章中看到的这种热图就代表了每种细胞类型特异的峰所富集的LDSC GWAS-SNP的显著性，每行代表一个GWAS study的SNP集合，每一列代表一种细胞类型特异的peaks
image.png
代码
http://www.github.com/bulik/ldsc
参考
https://blog.csdn.net/weixin_43569478/article/details/108079805
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