当我们的皮肤（第一道防线）被划破，伤口感染了细菌，就会造成炎症。“发炎”就是一种信号的释放，会吸引大量免疫细胞前来作战，发挥免疫系统第二道（先天性免疫）、第三道（获得性免疫）防御功能。
不过，免疫系统的反应并不是越强越好，有的时候它并不总能把握好分寸。例如新冠肺炎疫情期间，危重症患者常见的临床症状急性呼吸窘迫综合征（ARDS）就是“炎症风暴”的典型代表，属于免疫反应过强而导致“失衡”。
又或者在自身免疫性疾病中，机体免疫系统产生异常，对自身抗原产生免疫反应，敌我不分，攻击自身组织并造成损伤。
所以，免疫系统本身就是把“双刃剑”。它既能保护我们的身体，也可能伤害我们的身体。而干细胞可以利用其旁分泌效应，通过分泌一些炎症相关因子抑制免疫过激反应，从而对免疫系统进行调节。
从长远来看，免疫系统还与年龄相关疾病密切相关。免疫再生疗法通过重启宿主的初级淋巴组织（例如输注干细胞），或直接通过生物材料或人工组织重建免疫系统，力图用新策略来解决与年龄相关的疾病。
间充质干细胞（MSC）属于干细胞中的多能干细胞，分化能力介于全能和单能干细胞之间，是干细胞家族中研究较为深入，应用也较为广泛的一类干细胞。
MSC凭借其免疫抑制功能，在多种炎性反应主导的疾病中有治疗潜力。通过局部注射的方式，MSC可以直接调节局部免疫反应，治疗局部损伤相关的疾病，例如皮肤损伤、心肌梗死和脑部疾病等。
MSC也可以通过静脉注射的方式，调节肺部和循环中的免疫细胞表型，治疗组织急性炎性反应和系统性的免疫失调，例如移植物抗宿主病和自身免疫性疾病。
那么，MSC治疗作用的机制是怎样的呢？随着多组学技术的发展和成熟，MSC在治疗炎性疾病中的作用也得到了更系统、更深入的描述。例如，有研究表明，在急性肺损伤小鼠模型中，MSC输注通过抑制肺部M1巨噬细胞分泌趋化因子，显著减少了CD38+树突状细胞在肺部的富集。
总的来说，MSC免疫抑制功能的分子机制大致可以分为三种：旁分泌作用、细胞⁃细胞直接接触和由单核／巨噬细胞的胞葬作用介导的间接作用。
MSC的旁分泌活性包括分泌调节免疫细胞生物学、促进血管生成和抑制纤维化重塑的生长因子和细胞因子。参与这些过程的主要生长因子包括VEGF和FGF2，据报道，它们都可以通过介导血管生成和诱导缺血损伤后的新生血管来促进心肌恢复和改善心脏功能。
最近的研究将目光转移到旁分泌免疫调节因子的分泌，这些因子被包装到细胞外囊泡（EV）中，形成MSC分泌组的生物活性部分。这阐明了MSC分泌组介导其效应器功能的机制，并提供了EV潜在治疗特性的多种应用。
MSC不仅能抑制炎性反应的进展，还能支持免疫细胞的正常功能。例如，在炎性反应较弱时，MSC分泌的趋化因子可以招募免疫细胞浸润，维持机体正常的免疫应答。在急性炎性反应中，MSC还能够增强先天免疫细胞的功能，增强机体的抗菌抗病毒能力。
其机制包括抑制中性粒细胞和自然杀伤细胞的凋亡，通过多种途径将线粒体转移到巨噬细胞中并增强其吞噬能力。这些机制都赋予了MSC在炎性疾病治疗领域独特的优势。
除此之外，MSC对T细胞还具有保护作用。在MSC治疗COVID-19的研究中发现，MSC的输注促进了SARS-CoV-2特异性抗体的维持，表达CSF3R和PTPRE的VNN2造血干细胞／祖细胞（HSPC）样细胞在MSC输注后被动员起来。而且MSC还增加了体内和体外T细胞中共刺激分子CD28的表达。
诸多研究证据表明，MSC既能抑制免疫细胞的过度免疫应答和增殖，又能分泌趋化因子促进免疫细胞向炎性反应部位归巢、支持免疫细胞的存活。MSC的作用最终会表现为抑炎还是促炎，一定程度上取决于MSC分泌物的组成成分。而且，MSC的治疗效果很大程度上还受到患者自身炎性反应状态的影响。
有效地调控MSC的促炎和抑炎能力，有利于实现更好、更精准的治疗效果。因此，如何调节和评估MSC的免疫调节能力，是研究MSC免疫调节作用的关键问题。
MSC的免疫调节作用既能够维持机体正常的先天免疫应答和免疫调节功能，即免疫支持作用；也能够通过直接或间接的方式抑制过度的炎性反应，即免疫抑制作用，在抗感染的同时保护正常组织免受免疫系统的攻击。
因此，人们在各种炎性疾病和免疫失调类疾病中对MSC的应用进行了大量的研究，在多种相关疾病中进行过干细胞移植的尝试。另外，MSC甚至还在代谢性和神经退行性疾病中显示出益处。
未来，随着干细胞疗法安全性和可行性方面的挑战被一一攻破，干细胞在更多疾病领域的应用将会为更多的患者带来新希望。
参考来源：
1. 汪海燕, 韩钦, 赵春华. 间充质干细胞的免疫调节可塑性及其临床应用策略[J]. 基础医学与临床, 2023, 43(1): 2-11.
2. Stankiewicz, Laura N et al. “Rebuilding and rebooting immunity with stem cells.”Cell stem cellvol. 31,5 (2024): 597-616. doi:10.1016/j.stem.2024.03.012
Zaripova, Lina N et al.“Mesenchymal Stem Cells in the Pathogenesis and Therapy of Autoimmune and Autoinflammatory Diseases.”International journal of molecular sciencesvol. 24,22 16040. 7 Nov. 2023, doi:10.3390/ijms242216040
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