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文章主题：TRIM65乳酸化促进糖尿病肾病（DKD）进展的机制
发表期刊：Cell reports
影响因子：6.9
作者信息：深圳市人民医院杨书、南昌大学姜玫秀、北京大学深圳医院梁真团队
研究背景
糖尿病肾病（DKD）是糖尿病主要微血管并发症，以肾功能渐进性丧失和肾间质纤维化为特征，肾小管上皮细胞（TEC）损伤是 DKD 进展的核心环节。近年研究发现，DKD中乳酸积累与TEC损伤密切相关（反映糖酵解增强与线粒体功能障碍），但乳酸调控TEC功能的分子机制尚未明确。此前研究提示TRIM65（E3泛素连接酶）在肿瘤中发挥代谢调控作用，本研究首次探索其在 DKD 中的功能及乳酸对其的调控机制。
研究思路
研究结论
本研究以 HK2 细胞、TRIM65敲除/糖尿病肾病（DKD）小鼠为模型，结合DIA定量蛋白质组学、Co-IP、Western blot 等技术，探究TRIM65与DKD的关联。结果显示：①TRIM65 通过泛素化降解 IREB2、PDK4，抑制肾小管上皮细胞铁死亡与异常糖酵解；②DKD中乳酸经p300使TRIM65 K206乳酸化失活，加剧损伤；③TRIM65 敲除加重DKD，过表达 K206R 突变体（抗乳酸化）可缓解，TRIM65 K206是DKD治疗潜在靶点。与既往研究相比，本工作通过阐明糖尿病代谢变化、TRIM65翻译后修饰及其对肾功能和损伤的连锁效应之间的分子机制，展现出独特的研究价值。这些发现为开发靶向治疗DKD的创新疗法奠定了基础，未来有望通过调控TRIM65对糖酵解和铁死亡的调节作用来实现这一目标。
TRIM65乳酸化促进DKD进展的机制
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