短期记忆要变成长期记忆，脑子一定要做些改变，才能保护记忆免受其他刺激或伤病的干扰。这个透过时间让经验在我们记忆留下永久记录的过程，就称为记忆固化。
参与记忆固化过程的细胞与分子的变化，通常发生在学习过程的最初几分钟或几个小时，而且会改变神经元或神经元群的状态。系统层级的固化作用需将处理个别记忆的脑网络重组，发生的时程慢得多，需要几天、甚至几年。
影响表述性记忆（对一般事实和特殊事件的回忆）的巩固过程，依赖于大脑中海马区和其他一些内侧颞叶结构的功能。
在细胞层次方面，记忆是以神经元构造与功能上的改变来呈现，像是产生新的突触（神经元间互通讯息之处），在神经元网络之间建立起新的沟通管道；或是加强现有的突触，以促进两个神经元间的沟通效率。
海马需要合成新的RNA与蛋白质，才能稳固这种突触变化，将突触传输上的暂时变化转变成构造上的永久改变。
随着时间的推移，支配一切的大脑系统也会发生改变。首先，海马区与新皮层（大脑的最外层）中的某些感觉加工区协同工作，形成新的记忆。在新皮层范围内，某一事件的各个表征根据内容，分布在多个大脑区域。例如，视觉信息由大脑背面枕叶中的初级视觉皮层加工处理，而听觉信息则由大脑两侧颞叶中的初级听觉皮层加工处理。
一旦某种记忆形成，海马区迅速将这些分布的信息组合成一种记忆，因而分布于各个感觉加工区的表征起着索引作用。随着时间的推移，细胞和分子水平的改变为强化这些新皮层区之间的直接联系提供了方便，记忆也就不再依赖于海马区。当海马区受伤或因神经变性障碍而受到损伤，新记忆的形成受到阻碍时，也不会影响到已巩固的过往事件的记忆。
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