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发表杂志名称：Journal for ImmunoTherapy of Cancer
中文标题：胃腺癌的综合免疫表型分析确定了一类适合免疫治疗的炎症性肿瘤
英文标题：Comprehensive immunophenotyping of gastric adenocarcinoma identifies an inflamed class of tumors amenable to immunotherapies
影响因子：10.3
发表日期：2025 年 3 月 18 日
研究概述
背景：胃腺癌（GAC）给全球健康带来沉重负担，从肿瘤微环境角度对其进行多组学分子分析，有助于在未来更精准地应用新疗法。
方法：研究人员纳入 82 例 GAC 患者，进行综合分子分析，包括全外显子测序突变分析、770 个免疫反应相关基因的 RNA 表达分析以及 34 个免疫肿瘤靶点的多重蛋白质空间表达分析。并在 TCGA 和 ACRG 外部队列的 595 例 GAC 中进行验证，在 1039 例有转录组数据的癌症患者中评估发现的免疫表型对免疫治疗反应的预测能力。
结果：通过基因表达的无监督聚类，识别出一类占肿瘤 52% 的 “炎症性” 肿瘤，其特征为高肿瘤免疫原性和细胞毒性，PIK3CA 和 ARID1A 突变富集，耗尽的 CD8+ T 细胞及共抑制受体增加；其余 48% 的肿瘤为 “非炎症性”，T 细胞浸润被排除，VEGFA 过表达，TP53 突变更多，临床结局更差。研究还开发了一种 10 基因 RNA 特征来识别这些肿瘤类别，在预测免疫治疗反应方面与其他已发表的基因特征相当。
结论：GAC 的综合免疫表型分析确定了炎症性肿瘤类别，补充了先前基于肿瘤的分子分类，为探索针对生物标志物富集人群的新型免疫治疗方法提供了理论依据，有望改善 GAC 患者的生存状况。
图 1：GAC 中的生物标志物和基因改变
作者通过免疫组化评估了GAC 中与靶向治疗相关的生物标志物（MMR、HER2、PD-L1 和 CLDN18.2）的患病率和分布，绘制冲积图（图 1A），结果显示 25% 的病例为 MMRd，14% 的样本存在 HER2 过表达 / 扩增，35% 的肿瘤有 PD-L1 过表达（dMMR 类中更富集，p<0.001），29% 的肿瘤检测到 CLDN18.2 过表达，且与 PD-L1 过表达相互排斥（p=0.017），EBV 仅在 4% 的队列中被识别。同时，作者对队列进行全外显子测序，以确定体细胞结构基因改变，绘制热图（图 1B），发现单核苷酸多态性是最常见的变异类型，主要产生错义突变。TP53是最常见的突变驱动基因（41%），PIK3CA（16%）、KRAS（15%）和 ERBB2（14%）等也有一定比例的突变。总体而言，队列中遗传事件的分布与先前研究一致，描绘了 GAC 已知的生物学特征。该图展示了 GAC 中多种生物标志物和基因改变的情况及其分布特征。
图 2：GAC 中肿瘤浸润免疫细胞的景观
作者通过 CD45 免疫染色评估 GAC 队列中的免疫浸润情况（图 2A），发现免疫浸润存在异质性，Lauren 组织学分类对肿瘤免疫微环境有定性影响，肠型表现为围绕管状或腺状肿瘤形成的树状浸润，弥漫型则表现为更孤立的浸润，且淋巴样聚集物更常见（p<0.001）。通过多重空间蛋白质分析，作者发现肿瘤区域影响免疫细胞分布，T 细胞标记物在侵袭边缘的蛋白表达高于肿瘤中心（图 2B，p=0.023）。作者通过免疫元基因的基因表达估计浸润肿瘤的免疫亚群，并与 GAC 的已知组织学和生物标志物相关联（图 2C），结果显示细胞毒性细胞在 MMRd（p=0.008）和 PD-L1+（p<0.001）肿瘤中富集，耗尽型 CD8 T 细胞仅在 PD-L1 + 肿瘤中观察到（p=0.008），NK 细胞在肠型组织学（p=0.007）、MMRp（p=0.037）和 HER2+（p=0.007）亚组中更常见，弥漫型组织学的巨噬细胞（p=0.041）和肥大细胞（p=0.002）浸润更高，CLDN18.2 阳性则 CD8 T 细胞（p=0.049）和 Tregs（p=0.033）数量较低。此外，作者通过多重蛋白质分析测量肿瘤免疫隔室中的多个靶点（图 2D），发现 PD-L1 在 PD-L1+（p=0.001）和 MMRd（p=0.005）肿瘤中如预期般过表达，ICOS 在 MMRd 肿瘤中下调（p=0.042），IDO1 在 PD-L1+（p=0.001）、MMRd（p=0.012）和肠型（p=0.020）亚组中上调，CLDN18.2 阳性与 PD-1（p=0.004）、Tim-3（p=0.036）和 CTLA4（p=0.002）的高表达相关。该图全面展示了 GAC 中肿瘤浸润免疫细胞的类型、密度、位置以及相关靶点的表达情况及其与组织学和生物标志物的关系。
图 3：GAC 炎症性类别的识别和免疫表型分析
作者通过肿瘤微环境基因表达（770 个与抗肿瘤免疫反应特征及浸润肿瘤的免疫细胞组成相关的基因）的无监督聚类，发现 GAC 主要存在两种分子类别（图 3A）。第一类占肿瘤的 52%，基于定义肿瘤免疫原性（如抗原呈递，p<0.001）和抗肿瘤免疫活性（如干扰素信号，p=0.005）的基因表达特征富集，被命名为炎症性类别（图 3B）；第二类占其余 48% 的肿瘤，基于相反的基因表达谱，提示免疫原性较低（可能由于更有效的 DNA 损伤修复，p=0.020），被命名为非炎症性类别（图 3B）。通过对 830 个人类细胞类型基因集的分析，作者发现胃免疫细胞的表达模式与炎症性类别更相似，且炎症性类别中多种免疫细胞数量增加，尤其是具有耗尽模式的 CD8 T 淋巴细胞（p<0.001）（图 3C）。在空间蛋白质分析方面，炎症性类别的肿瘤在肿瘤中心而非侵袭边缘，免疫细胞中主要组织相容性复合体 II 分子 HLA-DR（p=0.020）以及 T 细胞调节和细胞毒性标记物如 STING（p=0.002）的表达增加（图 3D）。该图成功识别出 GAC 的炎症性和非炎症性类别，并对其免疫表型特征进行了详细分析。
图 4：GAC 炎症性类别的临床和分子特征
作者分析炎症性和非炎症性 GAC 的临床、病理和分子特征（图 4），发现所有弥漫型组织学的肿瘤都被归类为炎症性（p=0.112），但炎症性类别与 MMRd（p=0.562）或 PD-L1 过表达（p=0.425）无显著关联。不过，炎症性类别中 PIK3CA（30% vs 10%，p=0.152）和 ARID1A（41% vs 24%，p=0.355）突变的患病率更高，TP53 突变在非炎症性类别中更常见（67% vs 52%，p=0.382）。此外，炎症性类别肿瘤患者的无复发生存时间比其他患者更好（p=0.030）。同时，炎症性类别与 T 细胞功能障碍的诱导相关（p<0.001），并预测对免疫检查点抑制剂（ICIs）的临床反应增加（p=0.039）；非炎症性类别则与 T 细胞浸润排除相关（p<0.001），且髓源性抑制细胞富集（p<0.001）。该图揭示了 GAC 炎症性和非炎症性类别在临床、病理和分子特征方面的差异，以及与免疫治疗反应相关的特征。
图 5：GAC 炎症性分类器的验证和临床效用
作者设计了一种 10 基因 RNA 特征，在 TCGA（N=265）和 ACRG（N=300）外部队列中识别 GAC 样本中的炎症性类别（图 5A），其患病率与发现队列相似（分别为 46% 和 54%），并验证了炎症性类别在肿瘤免疫原性、抗肿瘤免疫活性和高肿瘤浸润淋巴细胞（具有耗尽模式）基因特征中的富集（p<0.001），同时确认了炎症性类别与弥漫型组织学、PIK3CA 和 ARID1A 突变的关联（p<0.001），以及在 ACRG 队列中炎症性类别预后更好（p=0.046）。在评估炎症性类别对免疫治疗反应的预测能力时（图 5B），对于接受 pembrolizumab 治疗的晚期 GAC 亚洲队列（45 例患者），炎症性类别在该队列肿瘤中的检测率高达 47%，但炎症性类别患者的客观缓解率（33% vs 21%）与其他生物标志物（MSI、EBV 或 PD-L1 CPS≥1）相比准确性较低（p=0.501）。在分析其他癌症类型（黑色素瘤、肾细胞癌和尿路上皮癌）接受免疫治疗的队列后（图 5C），发现炎症性类别的平均 AUC 为 0.63，优于其他基因表达特征，如 T 细胞炎症特征（AUC 0.62）或 TIDE 评分（AUC=0.57）。该图验证了 GAC 炎症性分类器的有效性，并评估了其在不同癌症类型中预测免疫治疗反应的临床效用。
研究总结
本文通过对胃腺癌（GAC）进行综合免疫表型分析，旨在深入了解其肿瘤微环境，为精准免疫治疗提供依据。研究纳入 82 例 GAC 患者，进行多组学分析，并在外部队列中验证。结果发现 GAC 可分为炎症性和非炎症性两类肿瘤。炎症性肿瘤占52%，具有高免疫原性和细胞毒性，PIK3CA 和 ARID1A 突变富集，预后较好；非炎症性肿瘤占 48%，T 细胞浸润少，VEGFA 过表达，TP53 突变多，预后较差。研究还开发了 10 基因 RNA 特征用于识别这两类肿瘤，且炎症性类别在预测免疫治疗反应方面有一定潜力，但准确性有待提高。总之，该研究揭示了 GAC 的两种免疫表型，为探索新型免疫治疗策略提供了理论基础，有望推动 GAC 精准免疫肿瘤学的发展 。
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