发表期刊：Nature
影响因子：48.5
发表时间：2026年2月25日
研究疾病：阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）
样本类型：海马齿状回样本
分组及数量：
五个不同人群队列的大脑齿状回样本：
年轻成人（YA，n=8）：20-40岁，认知完好的个体
健康老人（HA，n=8）：年龄增长但无认知障碍的个体
超级老人（SA，n=6）：80岁以上但情节记忆测试表现与50-59岁人群相当甚至更优的非凡个体
临床前中间病理（PCI，n=6）：有早期病理迹象、可能从健康老龄化向阿尔茨海默病过渡的个体
阿尔茨海默病患者（AD，n=10）：已确诊的阿尔茨海默病患者
应用技术：snRNA+snATAC-seq
◎ 文章速览
1. 首次系统绘制了人类海马神经发生的表观遗传与基因调控网络图谱；
2. AD早期的神经发生紊乱首先表现为染色质开放性改变，而非基因表达变化，提示表观遗传失调是认知衰退的早期驱动因素；
3. 超级老人则展现出独特的神经发生调控特征，既保留了部分年轻态的转录因子活性，又拥有自身特有的调控模块；
4. 成功衰老与病理衰老的分水岭在于CA1神经元与星形胶质细胞间兴奋性突触通讯的完整性；
5. 构建了神经干细胞、神经母细胞、未成熟神经元的eRegulon网络，为未来干预提供靶点。
研究背景
成年人类海马体神经发生的存在性与认知关联性长期存在争议，其调控机制、表观遗传基础尚未明确；而啮齿类动物中，海马体神经发生对学习记忆至关重要，且衰老和阿尔茨海默病（AD）会导致神经发生受损与记忆缺陷，这为人类相关研究提供了参考，但人类神经发生的独特分子网络、临床前AD阶段的早期异常、超级记忆老人等认知韧性人群的神经发生特征仍属知识空白，现有研究存在物种特异性差异、样本处理方法、细胞注释标准及计算分析工具等局限，且未明确染色质可及性等表观遗传变化在神经发生中的作用，因此亟需通过多组学技术系统探究不同认知状态人群的海马体神经发生机制。
研究思路
研究结论
该研究收集了38名捐赠者的海马体样本，涵盖五大人群：年轻健康成年人（YA，20-40岁）、健康老年人（HA）、超级老人（SA，80岁以上但记忆功能相当于50-59岁人群）、AD临床前期患者（PCI）及AD患者（AD），通过单细胞核RNA测序（snRNA-seq）和单细胞核ATAC测序（snATAC-seq），对355,997个细胞核进行了深度分析，旨在系统解析人类海马神经发生的分子调控机制及其与认知功能的关系。
通过结合scANVI/scVI细胞注释、RNA velocity发育轨迹分析，首次明确成年人类海马体存在“神经干细胞→神经母细胞→未成熟神经元→成熟颗粒神经元” 的完整发育轨迹。运用SCENIC+构建基因调控网络，发现各阶段具备独特的转录组特征、染色质可及性模式及增强子驱动调控网络（eRegulon），构建了人类成年海马体神经发生的多组学分子框架。同时发现，染色质可及性变化是反映神经发生认知状态差异的更可靠标志，临床前AD阶段已出现突触可塑性相关通路的染色质可及性下调，且该异常在AD阶段进一步加剧，为AD早期诊断提供了表观遗传靶点；超级记忆老人的认知韧性则与未成熟神经元富集、特异性染色质可及性上调及调控网络重构密切相关，揭示了健康衰老的分子模式。此外，研究还通过细胞间相互作用分析明确，CA1神经元的差异表达基因和星形胶质细胞的差异染色质可及性区域是区分健康与病理性衰老的关键标志，二者通过谷氨酸能通路介导的相互作用调控兴奋性突触完整性，其功能维持或破坏直接决定认知老化的走向，为衰老相关认知障碍及AD的靶向干预提供了精准的分子与细胞靶点。
研究意义
本研究借助单细胞多组学技术与多队列对照设计，首次完整解析了成年人类海马体神经发生的分子调控网络，明确了染色质可及性改变在认知衰老与AD相关神经发生异常中的核心作用，揭示了超级记忆老人认知韧性的独特分子机制，同时定位了CA1神经元和星形胶质细胞在健康与病理性衰老中的关键调控功能，不仅填补了人类成年神经发生表观遗传调控、AD早期神经发生异常等领域的知识空白，更为AD的早期诊断提供了全新表观遗传标志物，为衰老相关认知障碍的精准靶向干预奠定了分子与细胞基础，对推进神经退行性疾病防治及健康衰老相关研究具有重要的理论创新价值与临床转化潜力。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41586-026-10169-4
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