01一、文章信息
发表杂志名称：Nature Immunology
中文标题：跨越脂肪肝疾病阶段的人类肝脏和血液免疫细胞单细胞图谱揭示与肝功能障碍和纤维化相关的独特特征
英文标题：Single-cell atlas of human liver and blood immune cells across fatty liver disease stages reveals distinct signatures linked to liver dysfunction and fibrogenesis
影响因子：27.6
发表日期：2025 年 8 月 29 日
01二、研究概述
识别疾病进行相关细胞亚型或者相关通路是目前单细胞分析的高分思路
免疫细胞在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）和代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）中发挥核心作用，但人们对其了解有限，而 MASLD/MASH 是全球常见肝病且治疗手段有限。由于人类肝脏样本获取困难以及缺乏涵盖 MASLD/MASH 各阶段的研究，难以确定阶段特异性免疫靶点。本研究构建了涵盖完整 MASLD/MASH 谱系人类队列的配对外周血和肝脏细针穿刺样本的单细胞 RNA 测序图谱，发现随着 MASH 进展，免疫调节程序增强，如肝脏调节性 T 细胞、单核细胞髓系来源抑制细胞、TREM2+S100A9 + 巨噬细胞和 S100hiHLAlo 2 型常规树突状细胞富集；肝脏细胞毒性 T 细胞功能随炎症增强但随纤维化减弱且呈现耗竭特征，而自然杀伤细胞毒性增强。该数据集揭示了 MASH 中纤维化增加以及易患肝癌和感染的免疫机制，为深入理解慢性肝病中人类免疫功能障碍和开发新靶向疗法提供了基础。
01三、研究结果
（一）MASLD/MASH 谱系中肝脏和外周血免疫细胞图谱
作者首先明确了研究队列情况，共纳入 25 名涵盖 MASLD/MASH 谱系的患者，包括无脂肪变性、炎症或纤维化（NS，n=2）、单纯性脂肪变性（SS，n=4）、MASH F0（n=5）、MASH F1（n=5）、MASH F2（n=5）、MASH F3 和 F4（n=4），并将其分为 NS-SS（n=6）、早期 MASH（MASH F0-F1，n=10）和晚期 MASH（MASH F2-F4，n=9）三组进行分析，各组在年龄、种族、性别和体重指数上无显著差异，且 MASH 患者相较于 NS-SS 患者，肝脏酶（ALT、AST）、无创纤维化评分（FIB-4、APRI）、肝脏硬度及组织学 NAS 评分更高，血清巨噬细胞活化标志物 sCD163 水平也更高且与肝脏相关指标正相关，表明该队列具有典型 MASLD/MASH 生化特征（图 1A）。随后，作者对来自配对肝脏细针穿刺（FNA）和外周血单个核细胞（PBMC）的 168634 个高质量细胞进行单细胞 RNA 测序，其中肝脏 FNA 含 52961 个细胞，PBMC 含 115673 个细胞，肝脏 FNA 无需消化且天然富集免疫细胞，共鉴定出 17 种主要细胞类型，包括 CD4+T 细胞、CD8+T 细胞、黏膜相关恒定 T（MAIT）细胞、γδT 细胞、B 细胞、浆细胞、CD16+NK 细胞、CD16-NK 细胞、常规树突状细胞（cDCs）、浆细胞样树突状细胞（pDCs）、增殖细胞、CD14 + 单核细胞、CD14+CD16 + 单核细胞、CD16 + 单核细胞以及少量肝脏巨噬细胞、肝星状细胞（HSCs）和肝细胞，且每种细胞类型在每位患者中均有体现（图 1B、C）。通过比较不同腔室和疾病阶段主要细胞类型占比，作者发现与 PBMC 相比，肝脏 FNA 中 CD16+NK 细胞、MAIT 细胞和 CD8+T 细胞比例更高，B 细胞比例更低（图 1D、扩展数据图 3A）；相较于 NS-SS，MASH 患者肝脏 FNA 中 CD14 + 单核细胞、CD14+CD16 + 单核细胞、CD16 + 单核细胞、巨噬细胞、B 细胞和 cDCs 比例增加，提示这些细胞向损伤主要部位肝脏募集（图 1E）。此外，作者利用 Reactome 公共数据库进行转录组通路富集分析，发现巨噬细胞中活性氧或氮物种产生通路与受控衰减参数（CAP）正相关，HSCs 中胶原形成通路与 NAS 评分正相关，肝细胞中细胞生长调节蛋白通路与 ALT 负相关，且 MASH 患者中多种细胞类型（如 B 细胞、CD14 + 单核细胞等）的干扰素刺激基因（ISGs）表达上调，NK 细胞和 CD8+T 细胞是 IFNG 的主要来源，pDCs 是 IFNα 和 IFNβ 的主要来源且其在 MASH 患者肝脏 FNA 中比例增加，同时 MASH 患者肝脏 ISG 表达低于丙型肝炎病毒（HCV）感染患者，免疫荧光染色也验证了 MASH 进展中巨噬细胞 ISG 蛋白（IFIT3、MX1）表达增加（扩展数据图 3C、4A-E）。综上，该部分通过单细胞测序构建了 MASLD/MASH 各阶段肝脏和外周血免疫细胞图谱，且肝脏 FNA 产生的转录组数据能准确反映已知肝病现象。
（二）MASLD/MASH 谱系中单核细胞、单核细胞衍生细胞及其关联性
为探究单核细胞异质性，作者对 24017 个单核细胞（肝脏 FNA 和 PBMC 合并）以及 881 个 cDCs、1434 个巨噬细胞进行分析，通过无监督聚类和通路分析，将 CD14 + 单核细胞分为 5 个不同亚群：未成熟单核细胞（CD14+S100A10hi）、ISGhi 单核细胞（CD14+MX1+ISG15+）、炎性单核细胞（CD14+FOSB+）、分化型单核细胞（CD14+CSF3Rhigh）和 S100hi 单核细胞（CD14+S100hiHLAlo），其中 S100hi 单核细胞具有单核细胞髓系来源抑制细胞（M-MDSC）特征，其 M-MDSC 基因特征评分高于其他单核细胞亚型（图 2A-E、扩展数据图 2）。比较不同腔室和疾病阶段单核细胞亚群占比，作者发现肝脏 FNA 中炎性单核细胞比例高于 PBMC（图 2F）；相较于 NS-SS，MASH 患者肝脏 FNA 中未成熟单核细胞、S100hi 单核细胞（M-MDSCs）、ISGhi 单核细胞和分化型单核细胞比例增加，提示炎症驱动的髓系生成导致单核细胞更新增加并向肝脏募集（图 2G）。进一步研究单核细胞向肝脏募集的机制，作者发现 MASH 患者肝脏单核细胞中趋化因子受体 CCRL2 和 CMKLR1 表达显著增加，且肝细胞中趋化因子蛋白 chemerin（其基因 RARRES2）的表达与脂肪蓄积（CAP）呈显著正相关（扩展数据图 5A、B）。最后，作者以未成熟单核细胞为起点，通过分区图抽象（PAGA）和伪时间（slingshot.R）分析推断单核细胞亚群与单核细胞衍生巨噬细胞的分化路径，发现未成熟单核细胞可分化为 S100hi、ISGhi、炎性或中间单核细胞，且 S100hi 和炎性集群与分化型单核细胞集群连接最强；同时，细胞速度（velocyto.R）和无偏伪时间分析显示，在晚期 MASH 中，巨噬细胞向分化型单核细胞集群的去分化路径增强（图 2H、I、扩展数据图 6）。综上，该部分明确了 MASLD/MASH 进展中单核细胞向肝脏募集增加，且 S100hi 单核细胞（M-MDSCs）可能是肝脏纤维化的促成因素。
（三）巨噬细胞和前巨噬细胞亚群及其与 MASLD/MASH 进展的关联
作者对肝脏 FNA 中捕获的 1434 个巨噬细胞进行无监督聚类和差异基因分析，将其分为两组：具有单核细胞特征的过渡型单核细胞（FCN1+NEAT1+，PreMP_1-3 集群）和巨噬细胞（FTL+TUBA1B+，MP_0-3 集群）（图 3A、B）。其中，过渡型单核细胞中的 PreMP_2 单核细胞（ATP2B1-AS1+S100A12hi）在肝脏 FNA 中富集且高表达促炎基因，而 PreMP_1 和 PreMP_3 在 periphery 富集（图 3A、B）；巨噬细胞中的 MP_0 巨噬细胞（TUBA1B+HLAhi）上调 MHC-II 且具有过渡型单核细胞特征，可能为分化中的巨噬细胞，MP_3 巨噬细胞（FOLR2+CD5L+）具有典型库普弗细胞（KC）特征且富集抗炎或免疫抑制功能相关基因，MP_1 和 MP_2 巨噬细胞具有重叠特征，MP_2 巨噬细胞（LGALS3+FABP5+）类似脂质或瘢痕相关巨噬细胞（LAMs 或 SAMs），且 35% 的 MP_2 巨噬细胞仍表达 S100A9 和转录因子 CEBPB（图 3B、C）。集群模块性分析显示 MP_0 和 MP_3 具有独特基因特征，且过渡型单核细胞（PreMP_1-3）与巨噬细胞（MP_0-3）通过 MP_0 连接（图 3D）；对 MP_0 进行亚聚类，发现其可分为 MHC-II + 和 S100A9+CEBPB + 亚群，提示 MP_0 包含向促炎或免疫抑制方向分化的巨噬细胞库（图 3E）。通过基于邻域的差异丰度分析，作者发现晚期 MASH 中 MP_1 和 MP_2 巨噬细胞相较于早期 MASH 更富集（图 3F）；比较晚期与早期 MASH 巨噬细胞（MP_0-3）的差异基因，发现晚期 MASH 中 S100A9 及 LAM 或 SAM 相关基因上调，而抗原呈递、模式识别、吞噬作用调节和损伤蛋白清除相关基因下调，提示晚期疾病中巨噬细胞的吞噬、抗氧化和 T 细胞刺激功能受损（图 3G）。最后，作者通过免疫荧光（IF）染色验证，发现 S100A9+CD68 + 巨噬细胞比例在 NS 和 SS 中未检测到，在 MASH F1 中出现，在 MASH F2 中进一步增加；同时，在喂食高脂胆碱缺乏氨基酸定义饮食（HF-CDAA）诱导进行性纤维化 MASH 的小鼠中，肝脏组织 S100A9 表达随喂养时间（4-12 周）依次增加（图 3H、I）。综上，该部分表明 MASH 中 S100A9 + 巨噬细胞随纤维化富集，其可能在持续炎症反应下发挥免疫抑制作用并进一步促进晚期 MASH 的纤维化。
（四）树突状细胞（DC）亚群及其与 MASLD/MASH 进展的关联
作者对肝脏 FNA（284 个细胞）和 PBMC（1072 个细胞）中的 DC 进行分析，通过无监督聚类将其分为三个主要亚群：pDCs（CLEC4C+）、cDC1s（CLEC9A+）和 cDC2s（CLEC10A+），其中 cDC2s 又进一步分为 HLAhiS100lo cDC2 和 S100hiHLAlo cDC2 群体（图 4A、B）。差异基因分析显示，pDCs 富集促炎基因（如 MZB1、SPIB、UGCG）以及与炎症消退相关的 TLR7 和抑制 T 细胞扩增的 GZMB（图 4C、D）；cDC1s 表达 XCR1，该基因编码淋巴毒素 XCL1 或 XCL2 的受体，对 DC 介导的 CD8+T 细胞细胞毒性免疫反应至关重要（图 4C、D）；HLAhiS100lo cDC2 集群富集抗原呈递基因，而 S100hiHLAlo cDC2s 富集调节基因（如 TGFBR1、S100A9），且还富集脂质代谢转录因子（SREBF1/2）、胆固醇摄取相关基因（LDLR）、甲羟戊酸或胆固醇通路基因、三羧酸循环限速酶基因（IDH1）和成熟标志物（FAS），这些均为成熟调节性 DC（mregDCs）的标志物，而 mregDCs 可促进 Treg 细胞功能（图 4C-E）。比较不同腔室 DC 亚群占比，作者发现肝脏 FNA 中 XCR1+cDC1s 比例高于 PBMC（图 4F）。通过 DC 亚群频率与患者 MASLD/MASH 进展指标的相关性分析，作者发现肝脏和外周血中 XCR1+cDC1s 频率随肝脏纤维化指标（组织学纤维化分期、APRI、FIB-4、肝脏硬度）降低；相反，外周血中 HLAhiS100lo cDC2 和 S100hiHLAlo cDC2 亚群频率随肝脏纤维化指标增加；且肝脏中 S100hiHLAlo cDC2（mregDC）亚群随 MASLD/MASH 进展指标富集（图 4G）。综上，该部分提示随着 MASH 进展，肝脏中出现抑制 T 细胞的致病性 DC 群体，可能参与疾病病理过程。
（五）T 细胞亚群及其与 MASLD/MASH 进展的关联
作者对 36515 个肝脏 FNA T 细胞和 72744 个 PBMC T 细胞进行分析，通过无监督聚类和差异基因分析，共划分出 14 个 T 细胞亚群，包括 CD4 + 初始 T（TN）细胞、CD4 + 中央记忆 T（TCM）细胞、1 型辅助 T（TH1）细胞、17 型辅助 T（TH17）细胞、CD4 + 细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）细胞、初始和记忆调节性 T（Treg）细胞、CD8+TN 细胞、CD8+TCM 细胞、CD8 + 效应记忆 T（TEM）细胞、两个 CD8 + 效应记忆重表达 CD45RA（TEMRA）细胞亚群（TEMRA 1 和 TEMRA 2）、MAIT 细胞和 γδT 细胞（图 5A-D）。标志物基因分析显示，CD45RO+SELLlo CD8+TEM 细胞表达 GZMK、组织驻留标志物 CXCR6、耗竭或活化标志物 PDCD1（编码 PD-1）以及免疫调节趋化因子 XCL1（图 5E）。比较不同腔室 T 细胞亚群占比，作者发现肝脏 FNA 中 CD45RO+SELLlo CD8+TEM 细胞和 KLRB1+SLC4A10+MAIT 细胞比例高于 PBMC（图 5F）。分析 T 细胞亚群与疾病进展的关联，作者发现 CD4+TCM 细胞和 TH17 细胞在肝脏和血液中均与纤维化呈正相关，TH1 细胞在两个腔室中也有类似趋势，肝脏中记忆 Treg 细胞同样与纤维化正相关；在 CD8+T 细胞亚群中，肝脏中具有耗竭表型的 CD8+TEM 细胞随肝脏硬度显著增加，而随脂肪变性分级在血液中减少，CD8+TEMRA 群体在肝脏中随脂肪变性分级减少，在血液中随 CAP 增加；同时，肝脏中初始 T 细胞（CD4+TN 细胞、CD8+TN 细胞和初始 Treg 细胞）随 MASLD/MASH 进展指标显著减少（图 5G）。此外，作者通过非负矩阵分解（NMF）定义了 12 个不同的转录程序，发现不同 T 细胞亚群表达不同组合的功能程序，其中代表所有 T 细胞活化程序的 NMF11 与肝脏脂肪变性和 NAS 评分呈正相关，免疫荧光染色验证了晚期 MASH（F2）中 T 细胞活化标志物 ICOS 富集（图 5H-K、扩展数据图 7A-D）；主要在 CD4+T 细胞亚群中表达的 NMF3-NMF5 随肝脏纤维化和炎症指标增加；代表细胞毒性程序的 NMF6-NMF8 在 CD8 + 效应记忆亚群中差异表达，且与炎症指标正相关、与纤维化指标负相关，其中 NMF6 和 NMF8 在肝脏 FNA 中富集（图 5K、L）。综上，该部分表明 MASLD/MASH 进展中，促炎 CD4+T 细胞亚群（TH17 细胞和 TH1 细胞）富集，同时免疫调节记忆 Treg 细胞和耗竭 CD8+TEM 细胞也富集，且随着肝脏纤维化进展，细胞毒性 T 细胞功能整体丧失。
（六）B 细胞亚群及其与 MASLD/MASH 进展的关联
作者对 2467 个肝脏 FNA B 细胞和 13054 个 PBMC B 细胞进行无监督聚类，划分出 5 个 B 细胞亚群（图 6A、B）。差异基因表达分析显示，存在两个 TCL1A+CD27 - 初始 B 细胞群体，包括表达 PLCG2 的过渡亚群（PLCG2 + 初始 B 细胞），且两个初始 B 细胞亚群均表达 ICOSLG（图 6C-E）；同时存在三个 CD27+TCL1A - 记忆 B 细胞群体，它们均表达免疫传感器 AIM2，其中包括上调 BCR 信号调节蛋白 FCRL5 的 FCRL5 + 记忆 B 细胞亚群和高表达促炎基因（S100A4/6/10）及 ITGB1 的 ITGB1 + 记忆 B 细胞亚群（图 6C-E）。分析 B 细胞亚群频率与肝脏疾病组织学和无创测量指标的关联，作者发现肝脏中 TCL1A+CD27 - 初始 B 细胞（尤其是 PLCG2 + 初始 B 细胞）频率与 MASLD/MASH 进展呈正相关；肝脏中 CD27+TCL1A - 记忆 B 细胞（包括 ITGB1 + 记忆 B 细胞）频率与 MASLD/MASH 进展呈负相关，而在 periphery 中呈正相关，提示 MASH 可能驱动 B 细胞更新和外周再循环（图 6F）。尽管由于使用 3'-scRNA-seq 无法分析 BCR 谱系，但患者 B 细胞 κ 链与 λ 链比例分析显示无克隆扩增（扩展数据图 7E）。此外，JCHAIN+IGHhi 浆细胞表达其成熟及抗体组装或分泌所需的基因（TNFRSF17、FKBP11），其在外周血中与 MASLD/MASH 进展指标呈正相关，且在肝脏中比例高于血液（图 6F、G）。综上，该部分表明 MASLD/MASH 进展中出现潜在致病性 B 细胞群体，肝脏中表达 ICOSLG 的初始 B 细胞群体富集可能通过 ICOS-ICOSLG 相互作用驱动 T 细胞活化增加，外周血中记忆 B 细胞和浆细胞富集则可能解释了 MASH 进展中血清免疫球蛋白水平升高的现象。
（七）自然杀伤（NK）细胞亚群及其与 MASLD/MASH 进展的关联
作者对 7404 个肝脏 FNA NK 细胞和 8674 个 PBMC NK 细胞进行无监督聚类，划分出 4 个 CD16+（FCGR3A+）和 3 个 CD16-（FCGR3A-）亚群（图 7A-C）。差异基因表达分析显示，CD16+NK 细胞 NCAM1（CD56dim）表达低，趋化因子（CX3CR1）和细胞毒性因子（PRF1、GZMA、GZMB、GZMH、FGFBP2）表达高，其亚群包括高表达促炎趋化因子或配体（CCL3、CCL4、CCL4L2）的 CD16+CCL4hi NK 细胞、高表达 GZMH 的 CD16+S100B+NK 细胞以及高表达前列腺素代谢相关基因（PTGDS）的 CD16+PTGDS+NK 细胞（图 7D、E）；CD16-（CD56bright）NK 细胞包括高表达细胞因子受体（IL7R、IL18R1）、免疫检查点膜受体 NKG2A（KLRC1）、转录因子（TCF7）及细胞迁移或组织归巢基因（CD44、GPR183、SELL、COTL1）的 CD16-IL7R+NK 细胞，以及包含 CD160hiCXCR6hi 组织驻留 NK 细胞的 CD16-IL7R-NK 细胞，该组织驻留 NK 细胞上调免疫代谢检查点基因（CMC1）、GZMK 和 XCL1（可募集 XCR1 + 交叉呈递 DCs），且在肝脏 FNA 中富集（图 7D-F）。分析 NK 细胞亚群频率与肝脏疾病组织学和无创标志物的关联，作者发现 CD16-NK 细胞亚群频率变化最显著：肝脏中 CD160hiCXCR6hi 组织驻留 NK 细胞与纤维化呈正相关，而其他 CD16-NK 细胞在 periphery 中呈正相关、在肝脏中呈负相关，提示这些细胞可能向 periphery 再循环（图 7G）。通过 NMF 定义 NK 细胞亚群中的 9 个不同转录程序，作者发现不同 NK 细胞亚群表达不同组合的功能程序（图 7H-J）；其中，主要由 CD16+CCL4hi NK 细胞表达的炎性程序 NMF5 在外周血中与 MASLD/MASH 进展指标呈正相关，主要由 CD16-IL7R+NK 细胞表达的免疫调节程序 NMF6 在肝脏中与 MASLD/MASH 进展指标呈正相关；富集于 CD16+NK 细胞亚群的细胞毒性程序（NMF1、NMF2、NMF4）中，NMF4 在肝脏中与 MASLD/MASH 进展指标呈正相关，NMF2 在外周血中呈正相关（图 7K）。综上，该部分表明随着 MASLD/MASH 进展，CD8+T 细胞细胞毒性下降，而 NK 细胞驱动的损伤性细胞毒性可能成为替代机制，参与疾病病理过程。
（八）MASLD/MASH 进展中肝星状细胞（HSC）通讯变化
最后，作者利用 CellChat 探究了 MASLD/MASH 各阶段捕获的肝脏免疫细胞与非免疫细胞之间的相互作用。对每种细胞类型对的显著配体 - 受体相互作用预测显示，单核细胞是细胞间通讯的主要驱动者，从 NS 阶段开始，早在 SS 阶段就增加，并持续到晚期 MASH；淋巴细胞相互作用在早期 MASH 达到峰值，在晚期 MASH 则减少（图 8A）；值得注意的是，S100hiHLAlo cDC2s（mregDCs）与 RTKN2+CCR7lo CD4 + 记忆 Treg 细胞和 CD45RO+SELLlo CD8+TEM 细胞的通讯强度不断增加，提示该免疫调节亚群可能导致 T 细胞细胞毒性降低（图 8A）；肝细胞的总预测配体 - 受体相互作用在 SS 阶段达到峰值，可能反映了应激状态下免疫反应的启动，随后在 MASH 阶段减弱，体现出向免疫驱动发病机制的转变（图 8A）。在配体 - 受体相互作用分析中，作者重点关注了免疫细胞与 HSC（肝脏纤维化的关键介质）的串扰。不同疾病阶段比较显示，HSC 与单核细胞、巨噬细胞和 cDC2s 的串扰随疾病进展增加，而与其他免疫细胞的相互作用在早期 MASH 中相较于 SS 和晚期 MASH 达到峰值（图 8B）。HSC 与免疫细胞之间的个体配体 - 受体相互作用随疾病阶段变化，证实早期 MASH 相较于 SS，HSC 与免疫细胞的串扰增强（图 8C、扩展数据图 8A、B）。已识别的大多数配体 - 受体相互作用是双向的（从 HSC 到免疫细胞以及从免疫细胞到 HSC），包括趋化性、促炎、生长、分化、活化和 / 或抗原呈递因子的信号传导，例如早期 MASH 相较于 SS 中的 IL-13-IL-13RA2、BMP2/4-BMPR1/2 或 ACVR2A/B、CNTF-CNTFR 或 LIFR 等信号，以及晚期 MASH 相较于早期 MASH 中的 GDF5/2-BMPR1/2 或 ACVR2A/B、PRSS3-PARD3 或 F2R 等信号（扩展数据图 8A、B）。早期 MASH 相较于 SS 中，HSC 向免疫细胞的单向配体 - 受体相互作用包括 CCL14-CCR1 募集信号增加；而免疫细胞向 HSC 的单向相互作用包括促纤维化 TGFβ 信号（来自 pDCs、MAIT 细胞和 CD4+T 细胞亚群）和促炎抵抗素（RETN）-TLR4 信号（来自单核细胞）（扩展数据图 8A、B）；此外，早期 MASH 相较于 SS，CD16-IL7R+NK 细胞向 HSC 的凋亡 TRAIL 或 TNFSF10-TNFRSF10 信号也增加，可能反映了该亚群的抗纤维化活性（扩展数据图 8A、B）；HSC 向巨噬细胞的通讯涉及 FGF9 信号（活化 HSC 的特征），以促进促纤维化巨噬细胞表型（图 8C）。在晚期 MASH 相较于早期 MASH 中，HSC 向巨噬细胞的信号传导涉及促炎巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）-（CXCR2+CD74），以促进巨噬细胞募集；而来自具有耗竭表型的 CD45RO+SELLlo CD8+TEM 细胞向 HSC 的 TGFβ 信号增加（图 8C）。综上，该部分表明 HSC 与免疫细胞之间存在双向相互作用，HSC 可激活免疫细胞并影响其募集和表型，免疫细胞反过来也可调节 HSC 活化和成纤维细胞增殖，且这种相互作用随 MASLD/MASH 阶段发生变化，可能在疾病进展中发挥重要作用。
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本研究构建了涵盖完整 MASLD/MASH 谱系人类队列的配对外周血和肝脏细针穿刺样本单细胞 RNA 测序图谱，通过对 168634 个高质量细胞的分析，系统探究了不同疾病阶段肝脏和外周血中免疫细胞（包括单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、T 细胞、B 细胞、NK 细胞等）的亚型组成、功能变化及细胞间通讯特征。研究发现，随着 MASH 进展，免疫调节程序增强，如肝脏调节性 T 细胞、单核细胞髓系来源抑制细胞、TREM2+S100A9 + 巨噬细胞和 S100hiHLAlo 2 型常规树突状细胞富集；肝脏细胞毒性 T 细胞功能随炎症增强但随纤维化减弱且呈现耗竭特征，而 NK 细胞毒性增强；同时，MASH 进展中还出现单核细胞向肝脏募集增加、巨噬细胞去分化、树突状细胞亚型转换、B 细胞群体致病性转变以及 HSC 与免疫细胞通讯模式改变等现象。这些发现揭示了 MASH 中纤维化增加以及易患肝癌和感染的免疫机制，为深入理解慢性肝病中人类免疫功能障碍提供了重要依据，也为开发新的靶向抗纤维化疗法提供了清晰的研究方向和资源支撑。
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