杨恭仁来自弘农杨氏，其父为北周和隋朝的权臣杨雄。杨恭仁出生于568年，比唐高祖李渊小了两岁，而比隋炀帝杨广大了一岁。作为杨雄长子的杨恭仁在13岁那年就成为仪同大将军、武阳县开国公，但当时已经是北周末期，第二年，杨坚就建立了隋朝，杨恭仁摇身一变成为皇亲国戚，当然这个皇亲国戚比较边缘，这个时候的杨恭仁又成为安郡开国公、车骑将军。
二十年后的杨恭仁已经做了甘州（现在的甘肃省张掖市）刺史，他施政清明，为人宽和，颇受当地人的爱戴，难能可贵的是，他能很好的处理胡人和汉人的关系。因此受到了隋文帝的夸赞。当时杨坚对杨雄说：“恭仁在各地做刺史，颇有政绩，这不仅是朕会用人，也是卿教育有方。”
隋炀帝继位后，杨恭仁做了吏部尚书。613年，杨玄感起兵造反，隋炀帝命杨恭仁领兵征讨。杨恭仁带兵在破陵大败杨玄感，又与屈突通等人共同追讨杨玄感，最终平定了杨玄感之乱。大军凯旋的时候，隋炀帝特意召见了杨恭仁，对他说：“我听说破陵之战很是凶险，是卿力战取胜，可谓大功一件，朕之前一直知道卿治理地方是个人才，竟不知道卿还如此的英勇。”当时在场的纳言苏威说了一句话，非常恰当，他说：“仁者必有勇”。
但是任勇的杨恭仁却并没有在隋炀帝时期得到重用，当时隋炀帝动不动巡视天下，后来更是跑到江都不回京了，苏威、宇文述、裴蕴、裴矩等人共掌国政，多行贿赂之事，而杨恭仁素来洁身自好，因此被排挤。在隋末做了河南道大使去讨伐逆贼。但是，杨恭仁比较倒霉，刚刚走到谯郡，就被吃人的朱粲打败了，杨恭仁跑到了江都。
不过江都也不是那么安全，很快，宇文化及就被骁果军簇拥着造反，杀死了隋炀帝。杨恭仁就做了吏部尚书，跟随宇文化及西归。不过宇文化及的西归很不顺利，先是被李密的瓦岗军打的死伤无数，宇文化及不得不带着余众跑到了魏县称帝，只是魏县也容不下他。李神通奉命攻打宇文化及，后又有窦建德来攻。当时还有一个魏州总管元宝藏在和宇文化及打仗，并俘虏了杨恭仁。
李渊派魏征去劝降元宝藏，元宝藏就带着杨恭仁投了大唐，李渊并没有为难这个昔日的同事，而是让他做了黄门侍郎，并封为观国公。后来做了凉州总管，抚慰西北，颇有政绩。也因此，杨恭仁被任命为纳言，做了大唐的宰相。只是仍旧驻守凉州，曾成功打退了突厥的进攻，又平定了当地的叛乱，将凉州治理得井井有条。623年，杨恭仁回到长安做了中书令、吏部尚书。
李世民登基后，杨恭仁不再担任宰相之职，而是做了雍州牧，后又改任洛州都督。杨家在当时依旧是地位显赫的，杨氏和皇室多有结亲，杨恭仁的妹妹之一正是李世民的燕德妃，杨恭仁的从侄女就是嫁给李元吉后来又为李世民生下儿子的巢剌王妃，杨恭仁的两个弟弟娶了唐高祖李渊的女儿等等。即便如此，杨恭仁却淡泊名利，谦逊有礼。并从631年开始就要求致仕。639年去世，时年72岁。
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