孝景帝三年正月乙巳日，下令大赦天下。就在这个月发生了一场“天火”，即莫明其妙自天而降的大火，把洛阳城东宫大殿及城中屋室烧毁了。这似乎是一个不祥的预兆。随后，“吴王濞、楚王戊、赵王遂、胶西王卬、济南王辟光、菑川王贤、胶东王雄渠反，发兵西向”。吴王刘濞在孝文帝时就有反意，曾“诈病不朝”。当时孝文帝赐给他手杖以示仁爱，而未采取其他防范措施。这个遗患在孝文帝死后三年终于发作。刘濞本是刘邦的兄长刘仲的儿子，被刘邦封为吴王。孝文帝称刘濞为兄长，并在继位时称赞过他；孝景帝刘启应称刘濞为伯父。此时的楚王刘戊是楚元王刘交的孙子，都于彭城，继立楚王二十一年，随刘濞而反；此时的赵王遂是刘邦的孙子，又是原赵王刘友的儿子，都于邯郸，继立赵王二十六年，随刘濞而反；胶西王刘卬是刘邦的孙子，也是齐悼惠王刘肥的儿子，都于密州高密县，为胶西王十年，随刘濞而反；济南王刘辟光是刘邦的孙子，也是刘肥的儿子，为济南王十一年，随刘濞而反；菑川王刘贤是刘邦的孙子，也是刘肥的儿子，为菑川王十一年，随刘濞而反；胶东王刘雄渠是刘邦的孙子，也是刘肥的儿子，都于即墨，为胶东王十一年，随刘濞而反。这七国之王当中，除刘濞长一辈之外，其他六人都与孝景帝刘启同辈；其中有楚元王刘交的孙子一人、刘肥的儿子四人、刘友的儿子一人。所以可以说“七国之乱”实际就是刘邦的侄子、孙子之乱。
孝文帝继位时就对异姓王进行过清理。孝景帝继位时诸侯国全为刘姓王。但皇权的稳固并不取决于诸侯为同姓王还是异姓王；实践表明，即使刘氏同姓王也会发动叛乱。孝文帝时的济北王刘兴居、淮南王刘长，这一侄一弟，都曾谋反发动叛乱。司马迁写道：“晁错刻削诸侯，遂使七国俱起，合从而西向，以诸侯太盛，而错为之不以渐也。”即说晁错对诸侯比较刻薄且强行削弱其势力，这就引起七国诸侯王的不满，并联合起来发动叛乱，向朝廷进攻。因为诸侯势力太强盛，而晁错对付他们又不能循序渐进，所以引发此乱。此言应是对“七王之乱”直接原因的分析。
孝景帝平定叛乱的措施，首先就是诛晁错，并派遣使者袁盎告诉刘濞等七王。晁错其人曾在刘启为太子时担任太子的家令，号称是太子家的“智囊”。他从孝文帝在位那时起，就数十次上书请求削弱诸侯势力；刘启立为皇帝之后，他先为内史，后被任命为御史大夫，仍然坚持他的削弱诸侯势力的主张。“七国之乱”时刘濞等人就打出了“清君侧，诛晁错”的旗号；孝景帝无奈之下杀掉了晁错。但这个措施并未能止住叛乱，叛军继续向西围困孝景帝之弟梁孝王的都城睢阳。不得已之下，孝景帝才命令大将军窦婴、太尉周亚夫率兵讨伐并诛灭了叛乱者。孝文帝在立遗诏时，提拔周亚夫为车骑将军。孝景帝继位后提拔周亚夫为太尉；太尉一职其实已被孝文帝撤销，孝景帝刘启又设立起来。平叛三年之后，周亚夫又被任命为丞相。
平定“七王之乱”是孝景帝一大功绩。他为汉室江山稳固，为其继任者对汉室江山的统驭，奠定了不可低估的政治基础；为处理刘氏王侯势力日益坐大问题提供了可以复写的模板。孝景帝封大将军窦婴为魏其侯，魏其之地属于琅琊；窦婴是窦太后的堂兄的儿子，应与孝景帝刘启平辈。封楚元王刘交之子、平陆侯刘礼为楚王；立他的皇子刘端为胶西王，他的儿子刘胜为中山王。又把济北王刘志徙为菑川王、淮阳王刘余徙为鲁王、汝南王刘非徙为江都王。孝景帝四年的夏天，他立皇子刘彻为胶东王；孝景帝七年四月丁巳日，立胶东王刘彻为太子。这个刘彻就是雄才大略、被毛泽东主席称为“秦皇汉武”之一的汉武帝。
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