Claudins 是一种存在于上皮和内皮细胞之间的蛋白质，最早在1998年由 Shoichiro Tsukita 发现。Claudins 家族共有24个成员，这些蛋白质具有四个跨膜结构域，两个位于细胞内部，两个在细胞外的环状结构。这种结构使 Claudins 蛋白家族能够保持上皮和内皮细胞的极性，调节细胞间的物质通过和电导。研究发现，Claudins 蛋白表达的变化会导致细胞紧密连接功能的损伤，影响信号传导，甚至在某些癌症中促进肿瘤生长。
因为正常组织中的细胞紧密连接，抗体药物很难与其结合。CLDN18 有两个变体：CLDN18.1 和 CLDN18.2。CLDN18.1 主要在肺部表达，而 CLDN18.2 只在胃黏膜上皮细胞中表达，不在其它健康组织中表达。研究发现，胃癌中 CLDN18.2 的表达率在42%到86%之间，这比其他胃癌靶点 HER-2 和 PD-L1 的表达率高很多，意味着更多胃癌患者可能从 CLDN18.2 靶向治疗中受益。
针对 CLDN18.2 的药物
目前针对 CLDN18.2 的药物主要包括单抗、CAR-T、ADC 和双抗四种类型。本文重点介绍双特异性抗体。双特异性抗体可以设计与两个不同的抗原或同一抗原的不同部分结合，形成新的蛋白复合物，触发新的细胞反应，从而产生新的活性。
4-1BB又叫 CD137，是肿瘤坏死因子受体家族的重要成员。它是一种 T 细胞共刺激免疫检查点分子，主要在激活的 T 细胞上表达，也在自然杀伤细胞、树突状细胞和巨噬细胞等非 T 细胞上表达。与 PD-1/PD-L1 的“刹车”作用相反，4-1BB通过与其配体结合来激活这些细胞，增强它们对癌细胞的杀伤性。虽然4-1BB单抗的疗效和安全性数据不太理想，尤其是存在较严重的肝毒性，但它仍然是一个有潜力的靶点。
将 Claudin 18.2 抗体与 4-1BB抗体结合，可以实现不同信号之间的协同作用，同时减少4-1BB抗体常见的肝毒性和全身免疫毒性。在2024年ASCO会议上，研究人员报告了 CLDN18.2/4-1BB双抗（PM1032）的研究结果。PM1032 由人源化的抗 CLDN18.2 单克隆抗体和抗 4-1BB人源化单域抗体通过柔性肽连接而成，一端结合 CLDN18.2，另一端结合 4-1BB，特异性地激活 4-1BB信号通路，增强肿瘤微环境中的 T 细胞活性，并诱导肿瘤抗原特异性的记忆 T 细胞生成。由于特殊的 4-1BB结合点位和 Fc 的改造，PM1032 最大限度地减少了 Claudin 18.2 阴性环境中对 T 细胞的激活，显著降低了系统性毒性。
在多个小鼠模型的临床前研究中，PM1032 显示出完全治愈肿瘤的效果，并伴有免疫记忆效果。治愈后的小鼠对同源肿瘤细胞完全免疫。在临床前毒理实验中，PM1032 显示出极好的安全性和耐受性。
临床试验及结果
PM1032 的临床试验是一项 I/II 期研究，旨在评估 PM1032 注射液在晚期实体肿瘤患者中的耐受性、安全性、药代动力学特征和初步疗效。在5、8 和12 mg/kg 剂量水平下，16名 CLDN18.2 阳性患者中，2名患者部分缓解，7名患者病情稳定，3名患者未评估或无变化。在10名可测量和可评估的 CLDN18.2 阳性胃癌/胃食管连接部癌患者中，总缓解率为20%。最长治疗时间为18个月，5名患者的治疗时间≥6个月。73.3% 的受试者出现药物相关不良事件，10% 的受试者≥3级 。最常见的 不良事件是恶心 (20%) 和天冬氨酸转氨酶升高 (16.7%)。
病例报道
一名74岁的女性患者于2023年6月被诊断为胰腺癌，手术后接受“吉西他滨+卡培他滨”方案辅助化疗及NK细胞治疗。2024年3月复查时发现肺转移及锁骨上淋巴结转移，疗效评价为部分缓解。2024年4月，该患者参加了 PM1032 临床试验。2024年6月，影像学评价显示肺部病灶完全消失。
展望
Claudin 18.2 和 4-1BB是当前肿瘤免疫疗法领域备受关注的靶点，全球范围内针对这两个靶点的在研药物众多。它们有望成为癌症免疫疗法领域的下一个突破，为癌症患者提供更多治疗选择。
参考文献：
Mok T, Nakagawa K, Park K, et al. Nivolumab Plus Chemotherapy in Epidermal Growth Factor Receptor–Mutated Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer After Disease Progression on Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors: Final Results of CheckMate 722[J]. Journal of Clinical Oncology, 2024: JCO. 23.01017.
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