一项刊登在影响因子16.6杂志 J Clin Invest上题为“Epigenetic silencing of tumor suppressor Par-4 promotes chemoresistance in recurrent breast cancer”的研究报告中，来自美国的科学家们发现，Twist诱导的Par-4的表观遗传沉默作为可靶向的轴，其促进复发性乳腺癌的化学抗性。
肿瘤复发是乳腺癌死亡的主要原因，这主要是由于复发的肿瘤经常对化疗产生耐药性。据报道，在基因工程小鼠乳腺癌复发模型中下调凋亡前蛋白Par-4可促进肿瘤复发。
实验研究了复发性肿瘤中Par-4下调的机制和功能意义。
研究者们发现上皮间充质转化(EMT)促进复发肿瘤中Par-4的表观遗传沉默。Par-4沉默通过将EMT转录因子Twist结合到Par-4启动子上进行，Twist在启动子上诱导形成一个独特的二价染色质区域。这种二价结构赋予了Par-4启动子的可塑性，而Par-4沉默可以通过Ezh2和HDAC1/2的药物抑制剂逆转。利用表观基因组编辑的方法，通过特异性逆转复发肿瘤中发现的组蛋白修饰来重新表达Par-4。
他们发现，无论在体内还是体外，Par-4的重新表达均能使复发肿瘤对化疗敏感。Par-4与蛋白磷酸酶PP1重新表达后，引起细胞骨架蛋白磷酸化的广泛改变，并与微管靶向药物协同诱导有丝分裂缺陷。
复发性肿瘤下调Par-4并进行EMT
EMT足以抑制Par-4表达
蜗牛和扭曲直接抑制Par-4表达
复发肿瘤中Par-4下调需要EMT
Par-4通过二价组蛋白修饰在复发性肿瘤中表观遗传抑制
Par-4再表达使复发的肿瘤细胞对微管靶向药物敏感
用于逆转Par-4沉默的表观基因组编辑延长了复发肿瘤小鼠的存活
Par-4结合在复发的肿瘤细胞中
重复表达的Par-4改变细胞骨架蛋白的磷酸化并与微管靶向药物合作诱导有丝分裂缺陷
来源：Epigenetic silencing of tumor suppressor Par-4 promotes chemoresistance in recurrent breast cancer. J Clin Invest
研内助
专业生物实验，详情请点击：研内助-提供实验外包,耗材销售及论文与课件免费下载服务
网友评论