赤壁之战是中国历史上著名的以少胜多的战例。当时曹军兵力至少是孙刘联军的三倍，但在赤壁却被周瑜打得大败。在《三国演义》中，周瑜先利用黄盖诈降，然后火烧赤壁，接着水陆并进，曹军丢盔弃甲，死伤无数。至此三分天下定矣！
但据《三国志·武帝纪》载：“公至赤壁，与备战，不利。于是大疫，吏士多死者，乃引军还。备遂有荆州、江南诸郡。”也就是说，曹军北还的原因在于瘟疫的流行。《蜀书·先主传》：“先主遣诸葛亮自结于孙权，权遣周瑜、程普等水军数万，与先主并力，与曹公战于赤壁，大破之，焚其舟船。先主与吴军水陆并进，追到南郡，时又疾疫，北军多死，曹公引归。”《吴书·吴主传》：“瑜、普为左右督，各领万人，与备俱进，遇于赤壁，大破曹公军。公烧其余船引退，士卒饥疫，死者大半。备、瑜等复追至南郡，曹公遂北还。”
三段关于赤壁之战的描写虽侧重点有所不同，但均提到曹军疫病流行。《周瑜传》中对整个战争的过程描述更详细些：“权遂遣瑜及程普等与备并力逆曹公，遇于赤壁。时曹公军众已有疾病，初一交战，公军败退，引次江北。瑜等在南岸。瑜部将黄盖曰：‘今寇众我寡，难与持久。然观操军船舰，首尾相接，可烧而走也。’乃取蒙冲斗舰数十艘，实以薪草，膏油灌其中。裹以帷幕，上建牙旗，先书报曹公，欺以欲降。又豫备走舸，各系大船后，因引次俱前。曹公军吏士皆延颈观望，指言盖降。盖放诸船，同时发火。时风盛猛，悉延烧岸上营落。顷之。烟炎张天，人马烧溺死者甚众，军遂败退，还保南郡。备与瑜等复共追。曹公留曹仁等守江陵城。径自北归。”
综合这些材料，我们不难作出判断：曹军在与孙刘联军交战过程中失利，同时军中又爆发了大规模的瘟疫，因此败退。交战失利是一方面的原因，但如果军中没有爆发瘟疫，曹操未必会那么快北还。在曹操写给孙权的一封信中，也说了自己撤退的真实原因是军中瘟疫流行，而非周瑜之功，当然这也可以理解为曹操不愿意承认自己失败的托辞。
事实上，曹军多为北方军队，不服南方水土，对一些南方的传染病免疫力不足，因而致病。至于疫病的开始，很可能在大规模交战前就已经有了一些病例。等到战争进入白热化的阶段，曹军中疫病流行更多。周瑜火攻赤壁，曹军伤亡颇重。于是曹操才下令焚毁剩余战船。曹操当时可能还想再战的，但疫病这时候已经非常严重了：“时又疾疫，北军多死。”所以最后不得不撤军。
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