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发表杂志名称：Biomarker Research
中文标题：脂肪酸代谢塑造慢性淋巴细胞白血病的免疫反应
英文标题：Fatty acid metabolism shapes immune responses in chronic lymphocytic leukemia
影响因子：9.5
发表日期：2025 年 3 月 12 日
研究概述
本研究旨在阐明慢性淋巴细胞白血病（CLL）中脂肪酸代谢（FAM）的特征，构建相关预后评分，并探究 FAM 在 CLL 发展中的调节作用及机制。通过分析 CLL 患者和健康对照的批量 RNA 测序数据，鉴定出差异表达的脂肪酸代谢基因，构建 FAM 评分并验证。利用单细胞 RNA 测序分析关键 FAM 基因在 CLL 免疫细胞亚群中的表达及细胞间通讯。功能实验表明抑制脂肪酸氧化（FAO）可降低 CLL 细胞活力，增强对 PI3K 抑制剂的敏感性。本研究构建了基于 FAM 基因表达的预后风险评分，揭示了相关免疫表型差异，为靶向脂肪酸代谢改善 CLL 治疗提供了依据
研究结果
图 1 结果解读：
作者对比 CLL 患者和健康对照样本，分析 LPL、SOCS3 和 CNR1 这三个关键基因的表达情况（图 1A）。在健康对照中，LPL 主要在 CD4⁺ T 细胞表达，而 CLL 患者中 B 细胞上 LPL 表达相对更高（图 1B）；SOCS3 倾向于在 CD4 T 细胞表达，但 CLL 患者中的表达水平低于健康对照（图 1C）；CNR1 表达极低，在 CLL 患者中仅在 CD8⁺ T 细胞有少量表达（图 1D）。不同时间点 CLL 样本关键基因表达特征也支持上述发现。t-SNE 图谱显示 CLL 中关键基因表达具有细胞亚群特异性。这些结果表明脂肪酸代谢可能导致免疫细胞类型间存在差异。
图 2 结果解读：
作者将 CLL 患者单细胞转录组数据细分到不同免疫细胞簇（图 2A），研究 LPL、CNR1 和 SOCS3 在这些簇中的表达特征（图 2B - D）。细胞通讯分析发现，耗竭的 B 细胞、调节性 T 细胞（Tregs）和一群未转换的记忆 B 细胞在 CLL 免疫微环境中发挥广泛调节作用（图 2E - G）。其中，SOCS3 在 Treg 群体及受 Tregs 靶向的效应记忆 CD8⁺ T 细胞群体中高度集中表达。同时，ICGC 队列的批量 RNA 测序数据显示，不同 FAM 评分亚组间存在明显免疫浸润差异，高 FAM 评分的 CLL 患者中，激活的 CD4 T 细胞、CD8⁺ T 细胞、γδ T 细胞和树突状细胞水平显著降低，而 M2 巨噬细胞、浆细胞、滤泡辅助性 T 细胞和激活的 NK 细胞增多。这表明 CLL 患者基于脂肪酸代谢相关基因的差异表达呈现两种不同的免疫表型，脂肪酸代谢相关基因在免疫微环境中发挥重要调节作用。
图 3 结果解读：
作者运用 scMetabolism 算法量化 CLL 细胞的脂肪酸代谢活性，发现 CLL 细胞中脂肪酸降解途径比生物合成途径更活跃（图 3A - B）。进一步研究显示，CLL 患者的脂肪酸 β - 氧化和细胞对脂肪酸的反应途径显著比健康对照更活跃（图 3C）。通过对 ICGC 队列进行 ssGSEA 分析发现，高风险亚组中多个与脂肪酸氧化、合成和转运相关的途径转录活性显著升高。对 CLL 细胞系、原发性 CLL 患者样本和健康对照的外周血单个核细胞进行细胞代谢检测，结果显示 CLL 细胞的细胞外氧消耗和脂肪酸氧化显著高于健康对照（图 3E、K）。这表明增强的脂肪酸氧化可能通过免疫调节驱动 CLL 进展。
图 4 结果解读：
作者在单细胞转录组中鉴定出关键基因的相互作用分子（图 4A - C），展示了 CNR1、LPL 和 SOCS3 相关基因 DREMI 系数的分布（图 4D），并确定了相互作用基因的阈值。KEGG 通路富集分析表明，CNR1、LPL 和 SOCS3 的相互作用基因均富集在免疫细胞激活途径及其调节途径中（图 4E）。这说明在脂肪酸代谢重编程的背景下，免疫调节可能是促进 CLL 进展的潜在机制。
图 5 结果解读：作者用哌克昔林抑制 CLL 细胞的 FAO，进行细胞活力检测发现，MEC1、EHEB 和原发性 CLL 细胞在不同时间点，其活力随哌克昔林浓度增加而降低（图 5A）。将 MEC1 和 EHEB 细胞与 PI3K 抑制剂艾代拉利司共同培养，发现抑制 FAO 可增强 CLL 细胞对艾代拉利司的敏感性（图 5B - F）。流式细胞术分析证实，抑制 FAO 后 CLL 细胞凋亡显著增加（图 5G）。此外，抑制 FAO 后，LPL 和 CNR1 基因表达下调，SOCS3 表达上调（图 5H - J）。这表明抑制脂肪酸氧化可阻碍 CLL 细胞存活和增殖，增强 PI3K 抑制剂的疗效。
研究总结
本研究整合批量单细胞转录组数据，深入探究了 CLL 中脂肪酸代谢（FAM）的特征、作用及机制。通过分析相关基因表达，构建了基于 FAM 基因的预后风险评分 FAM - score，其中 LPL、SOCS3 和 CNR1 是关键调节基因。研究发现，CLL 患者脂肪酸氧化增强，这一特征与免疫功能异常和疾病进展相关，高 FAM - score 患者具有特定的免疫浸润模式和更高的 FAO 途径活性。功能实验表明，抑制 FAO 能降低 CLL 细胞活力，增强其对 PI3K 抑制剂的敏感性。这些结果揭示了 FAM 对 CLL 免疫表型和疾病进展的重要影响，为靶向 FAM 改善 CLL 治疗提供了理论依据和潜在策略，但 FAM 重编程与 TP53 突变的关系仍需进一步研究。
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