鉴真只得随遇而安，在海南岛传了一年的法。后来，他经海南岛来到广州，一路北上，回到大明寺中。
第五次东渡是惨痛的。日僧荣睿在此次行程中坐化，祥彦在抵达江西时也圆寂了， 鉴真也因操劳过度，加上山林瘴气的影响，又因庸医误诊，双目失明。
公元753年10月15日，在大明寺休养了三年的鉴真，再一次被带向了他必然要去的那个地方。
这是他第六次东渡。新一波遣唐使来到大唐，为首的叫藤原清河，他对鉴真说：“我们想再次迎请您跟我们一起东渡日本，我们已经准备了4艘帆船，并且已经向朝廷报备。我们知道，前5次东渡您受了重大挫折，但是我希望您能够一心不改。”
鉴真没有犹豫，他整理好行装，带上了自己的弟子思托，和日本使者一起上了船。
鉴真本来坐的是第一艘船，后来因为各种原因，被安排在了第二艘船上，也正是这样的安排，让他躲过了一劫。
4艘船中，只有第二艘船最终抵达日本，很多的船只在海上偏离了航道，不知所踪。
鉴真受到日本民众的夹道欢迎，不久后，他来到日本的京都奈良城，为日本皇室统一做了授戒。
鉴真被日本人称为“传灯大法师”，日本皇室为他开辟了一个巨大的弘法道场，叫做“唐招提寺”。
唐招提寺至今依然保留着，是当时日本国内最大的弘法中心。所有弟子在出家前，必须到招提寺中经过律学考验，方可成为一个合格的僧人。
鉴真对佛法传入日本180年的一些现状， 一一做了矫正，可以说是“一灯燃千百灯，暝者则明明不绝”。
鉴真在医药上为日本做出了巨大的贡献，在德川时期，很多人采药的时候，中药药方上面还写着“鉴真亲制”的字样。鉴真写过一本书，叫《鉴上人药方》，日本人奉他为医药界的“神农”。
建筑方面，鉴真也有贡献。现在日本黑瓦白 墙式的建筑，以及其木制结构，就是鉴真当年带过去的。还有豆腐，也是鉴真带到日本的。他深刻影响着日本的文化。
公元763年的春天，鉴真的弟子忍基做了一个梦，他梦到了自己的老师即将坐化。于是，他与大师兄思托一起，以老师的原型原貌，造了一尊2尺7寸高的鉴真干漆造像。
现在这尊像仍被日本人奉为国宝。1980年，鉴真干漆相被带回到了鉴真的故乡扬州，当时迎接圣像的人排了几十里长，盛况空前。
公元763年5月3日，鉴真面西而坐，圆寂于唐招提寺，享年七十六岁。
鉴真圆寂的第二年，日本专门派遣唐使来华报丧。消息传到扬州，僧俗两界皆骇。老百姓们身着素衣，纷纷走上街头，面朝东方，举哀三日。
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