人类的终极杀器——《上帝的手术刀》

每个人都想成为最好的自己。没错。
每个人都能成为最好的自己。鸡汤。
我恰恰要告诉你，改造自己的身体，操作自己的基因，已不是梦。
21世纪，是生命科学的世纪。

每个人，总有一天会遇到自己孩子问“我是怎么来的”；
每个人，都能回答“你是爸妈的精子和卵子结合来的”；
每个人，为了不在回答之后再也说不出个所以然，比如，“精子和卵子是怎么来的”？“我为什么长得像你不像吴亦凡”？“为什么有的父母很矮孩子很高”？
那，你应该知道一些生命科学常识。

《上帝的手术刀——基因编辑简史》是浙江大学王立铭教授去年的一本科普新作，王立铭教授也是前期读过的《吃货的生物学修养》的作者，和前作一样，本书通俗易懂又不失科学严谨性，情节曲折跌宕起伏，是我们打开生命科学之门的一把钥匙，是当下了解基因编辑领域的最佳科普读物。

遗传的秘密

为什么生物更像自己的父母辈？你的孩子为什么长得像你，不像吴亦凡？

因为，生物体呈现出丰富多样的性状，是蛋白质催化出了生物体内各种各样的化学反应。

地球生物中的蛋白质分子是由20种氨基酸小分子首尾相连形成的复杂长链，蛋白质分子形成的三维结构变化多端、复杂莫测。

那么，是什么决定蛋白质不一样的呢？

决定氨蛋白质生产和其中基酸装配序列的是——基因。

基因序列中相邻三个碱基序列形成一个独特的密码子，借助RNA（核糖核酸）的桥梁作用，来对应一个氨基酸制造蛋白质。
DNA→RNA→蛋白质的遗传信息流动规律，站在了全部生物学发现的巅峰，被冠以“中心法则”的鼎鼎大名。

那么，基因是什么？

基因是遗传信息的最小单位，以碱基序列的形式存在于细长的DNA分子上。每个人的遗传密码：身高、长相、血型、个性、智力，以及对各种疾病的易感性和抵抗力，等等，都可以或多或少从基因组DNA携带的信息上找到根源。

构成DNA的四种碱基分子，分别是“A”“C”“T”“G”，一条链上的A碱基总是需要和另一条链上的T碱基配对，而C碱基则一定要和G碱基配对，它们就像中式衬衫的纽扣结一样结合在一起，构成了稳定的双螺旋结构。

那么，基因是如何传递的呢？

由上可知，从任意一条DNA长链的碱基序列出发（如A-T-C-C-G-C），可以完美预测出双螺旋中另一条DNA长链的碱基序列（G-C-G-G-A-T，两条链是以相反的顺序配对的）——两条链所携带的信息是完全等同的。
当两条相互缠绕的DNA长链解离螺旋，体内分子机器为分解开的两条单链再次匹配相应的碱基，实现从一个DNA双螺旋到完全相同的两个DNA双螺旋的复制变化。
于是，原本的两条DNA链被平均分配到两个后代中，两条新生的DNA链随之加入它们。在后代的DNA双螺旋中，一半DNA保留自上一代，另一半则产生于子代自身。

这套模型简洁又优美。用一句话说：生命蓝图由碱基编写，碱基排列顺序指导蛋白质合成，碱基紧密排列成长链，两条相对应的长链形成DNA双螺旋分子，在每一次生命的繁衍过程中，两条DNA长链都会解离螺旋构型各自为营，遗传信息就是这样代代相传、永不湮灭。

人为什么生病？

所有疾病，都和遗传有关。

第一种，遗传病。这类疾病非常罕见，主要是一些病因相对简单的所谓“单基因”疾病——由于单个基因的DNA序列和功能发生变化导致的疾病。比如白化病，人类基因组里编码酪氨酸酶的基因对于人体合成黑色素非常重要，如果这些基因出现遗传变异，人体皮肤及毛发失去合成黑色素的能力，就会出现“白化”症状。而比“白化”本身更影响健康的是眼部视网膜、虹膜和瞳孔的色素缺失。也正是因为这个原因，白化病患者非常怕光。

第二种，遗传变异与环境因素叠加影响的复杂疾病。绝大多数疾病都属于此列。比如困扰许多中国孩子的高度近视，针对大规模人群的谱系分析已经发现了数十个与近视发病高度相关的遗传变异位点，与此同时，近距离工作用眼和缺乏户外运动也被证明与近视发病有着密切的关联。近年来亚洲国家的近视发病率屡创新高，既有亚洲国家普遍重视教育、轻视户外活动的因素，也与亚洲人群中近视易感的基因变异比例较大有关。除此之外，困扰现代社会的各种“现代病”，包括高血压、高血脂，精神类疾病如抑郁症等，也都是复杂遗传因素和环境因素相互作用的结果。

既然所有疾病都和基因有关，那我们能不能通过基因改造人类本身，消灭某些顽疾，甚至是增强某些机能？

柏林病人

现在我们知道，艾滋病毒——HIV入侵人类免疫细胞的过程中，需要首先借助免疫细胞表面的一些“路标”蛋白来指明方向，这些蛋白中包括一个名为CCR5的蛋白。

只要编码CCR5蛋白的基因功能突变，这个“路标”蛋白无法被HIV识别，人体的免疫细胞也就天然具备了将病毒拒之门外的抵御能力。

1995年，德国人蒂莫西・雷・布朗被确诊为艾滋病，在2006年，他又一次被病魔击中，这次是致命性的急性髓细胞性白血病。

他的主治医生格罗・修特建议，彻底清扫掉布朗体内带有艾滋病毒同时又已经癌变的骨髓细胞，再专门选择CCR5基因变异的骨髓捐献者，给布朗进行骨髓移植。这样不就可以同时治疗白血病和艾滋病了吗？这个大胆的方案在几经波折后，彻底治愈了布朗的艾滋病，布朗也因此成为世界上迄今为止唯一一个彻底摆脱艾滋病困扰的患者。

这次成功实在是鼓舞人心，可是再也无法复制，如今看来，这只能算是一次巧合。

三种基因编辑法

最初，科学家编辑基因采取的是“缺啥补啥”，一个重要的问题是如何精准定位和输送到目标基因，采用的是病毒。没错，病毒是很好的运载工具，但很快几出悲剧让科学家发现，病毒很可能引发体内强烈的免疫反应导致人体死亡，以及外源基因插入位置不对导致出现更严重的疾病。

此路不通，惨，还有更惨。缺啥补啥是因为某个基因出现缺陷、失去功能，如果某个基因发生遗传变异，获得了某种不该有的新“功能”，或者增强了原来就有的旧“功能”，那么这种“缺啥补啥”的治疗思路就束手无策了。比如，大名鼎鼎的亨廷顿舞蹈综合症。

那就只有对基因编辑，该补的补，该剪的剪。接下来要讲的三种编辑方法较为专业，术语看不懂无所谓，只要知道基本原理，要完成一次基因编辑，都需要“定位器”“剪刀”和“修补匠”三个功能模块的合作。

“修补匠”是生物体自带的，而“定位器”加“剪刀”的系统，是科学家们苦苦寻找和尝试改良的部分。要想高效地编辑基因，“定位器”必须足够精准，而“剪刀”必须足够锋利。

1.黄金手指。科学家发现一种叫锌手指蛋白的物质，可以识别一段特定的DNA3碱基序列。通过几个串联的锌手指来定位基因组特定序列，再用与之相连的FokI剪刀负责剪开DNA链条。

2.神话蛋白。其原理与锌手指蛋白类似。但在锌手指蛋白中，30个氨基酸组成一根“黄金手指”，粗略对应一段3碱基的DNA序列。而在“神话”蛋白中，34个氨基酸组成一个“神话”手指，精确对应一个DNA碱基。神话蛋白精准度方面的优势很明显，但效率远远低于黄金手指。

3.CRISPR/cas9。这是当今的主流。大致原理是当一种叫cas的蛋白携带着来自CRISPR的向导RNA在细胞内“巡逻”时，一旦捕获到一段DNA序列能与向导RNA完美契合，就会激活cas9蛋白，实现DNA切割，立刻消灭掉潜在的病毒入侵者。

锌手指识别DNA的效率是1:30，“神话”蛋白低至1:102，而CRISPR识别DNA的效率是1:1，这是理论上无法逾越的识别效率！

CRISPR/cas9有多厉害？

第一，CRISPR-Cas9可以说像人工智能一样，是能让很多创新根植于其上的平台级技术。理论上借助它就能实现任何我们想要的生物改造。除了消灭蚊子，治疗癌症；还可以复活猛犸象，制造完美婴儿，更可以用于基因编辑以外更广阔的领域：科研、生物工程以及农业。

第二，基因编辑很容易普及。只要有过实验室训练，再花几千美元准备工具，就可以开干了。

当然，CRISPR技术仍然存在四个问题：

第一，我们还读不懂人类基因组，人类基因组测序是完成了，但我们读不懂。就像你刚去一家有30亿个员工（碱基对）的公司当老板，每个员工的名字花名册上都有，但你不懂这个人为什么在这个部分，他和其他人的关系如何，他在想什么。

第二，潜在的脱靶效应，可能编辑了目标基因以外的基因。

第三，修复过程不可控，基因编辑工具只负责“剪”，而修复过程在不同的细胞结果不同。有时会因为修复过于完全而导致编辑根本不发生；有时也会因为修复而引入别的突变。

第四，靶向输送技术不成熟，如今体外编辑，以及血液、眼睛瞪较容易触及的组织编辑较容易，但像深藏颅骨中的脑细胞之类的，如何精确的靶向递药尚待解决。

乐观还是悲观

自从基因编辑这把上帝的手术刀问世以来，尤其是CRISPR/cas9的横空出世，一边是对于永生的狂喜，一边是灭顶之灾的忧惧。

悲观来看，基因编辑起初目的是治病，治病根本目的是活下去，只要活下去，就必然追求活得比人好，不仅自己活得比人好，自己的后代也要如此。于是，我们从操作自己，到操作孩子，直至操作受精卵。那么，可能出现两种情况：

第一，只有富人才能操作，于是富者越强、越强越富，贫富差距无限拉大，直到一方被迫开始反抗。

第二，富人穷人都能操作，那就是一场基因编辑军备竞赛，就像现在我们的孩子教育一样，你的孩子学了游泳，我的孩子也要学游泳，还要多学一门击剑；那你的孩子编辑成身高2米，我的孩子就要2.05米，还要长得帅。最后，大家的孩子都千篇一律。要知道，失去生物多样性的后果是毁灭性的。

王立铭教授则认为：

乐观来看，如今许多我们现在耳熟能详、习以为常的事物，在诞生之初也经受过来自伦理层面的非议，从扼杀生命的避孕套到制造生命的试管婴儿，从洗澡导致鼠疫到只有下等人才吃牛肉，从割断龙脉的火车到摄取灵魂的相机……水滴石穿、绳锯木断，在历史中我们看到的是人类社会的进步，缓慢而毫不犹豫地挑战、摧毁或重塑固有的伦理判断。而科学进步在其中发挥了重要作用。

那么，今天的我们是不是应该乐观地相信，围绕基因编辑的伦理冲突，未来某一天也会进入人类日常生活，甚至变成人类主流价值观的一部分呢？不得不说，伦理观总是滞后于科学发现，甚至也滞后于社会变化本身。原因其实并不奇怪，所谓伦理，很大程度上代表的是对事物“对”“错”的判断，这种判断必然源自于某时、某地、某个群体中主流的生活方式和价值观。而主流人群的生活方式和价值观的变化总是缓慢的，滞后于科学发现的。

我呢，我保持谨慎的乐观。