明嘉靖二十六年十一月的一个深夜，方皇后所居住的宫殿突然失火。因为是半夜，宫门锁着，宫里人逃不出来，宫外的人也进不去。就在这紧要关头，无论左右太监如何哀求，嘉靖始终不下令救火。他还带人亲临高台观看大火，自言自语：“烧了好，烧了好，烧了旧宫殿朕再建造一座新的。”于是，皇后和几百个宫女太监就这样被活活烧死在寝宫中。是什么原因让这位胸襟宽广的皇帝变得如此心狠手辣，如此冷漠无情呢？
据传言，这与“壬寅宫变”中曹端妃被方皇后处死有极大的关系。“壬寅宫变”是历史上一起罕见的宫女起义。
嘉靖二十一年某日，杨金英等16名宫女因不堪忍受嘉靖皇帝在精神和肉体上的摧残，在一天深夜悄悄潜入皇帝寝宫，企图用绳索勒死嘉靖皇帝，惊慌失措中，宫女们错将绳子打上了死扣，无法勒紧。宫女张金莲真的以为皇帝有神仙保佑是杀不死的，认为事情不能成功，立即跑去报告了方皇后。皇后火速赶到，营救了皇帝，事后皇后将这16名宫女连同当晚服侍的曹端妃一并都凌迟处死。因此事发生在干支纪年的壬寅年，就称为壬寅宫变。
皇后因护驾有功，得到了宠爱和尊重。后来壬寅宫变只是宫女闹事和曹端妃是被冤枉的话语传到了嘉靖的耳朵里，嘉靖这才恍然大悟，认为曹端妃的确是被冤枉的，也猜到了方皇后的“良苦用心”——只是为自己除掉情敌罢了。于是他对皇后的救命之恩、感激之情立即变成了仇恨。想到曹端妃惨死的场景，又想着她惊艳绝世的美貌，嘉靖心中燃烧起了一种无名的怒火，并且是越烧越旺。直到有一天授意放火，为宠妃报了仇，看了狡猾奸诈的方皇后在痛苦中死去，才平息了怒火。
方皇后死后，嘉靖似乎又想起她生前的好处来，不禁流泪感伤，说：“你曾经救了朕，朕却没有救你，是朕辜负了你。”
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