在结直肠癌的治疗领域，免疫治疗近年来不断带来惊喜。以免疫检查点抑制剂为代表的新策略，已经显著改变了黑色素瘤、肺癌等多种肿瘤的治疗格局。然而，在结直肠癌中，有一大类患者始终让临床医生感到棘手——这就是所谓“错配修复功能正常型”（pMMR）的结肠癌患者，尤其是在转移阶段，免疫治疗的效果一直非常有限。
近期，一项名为NICHE的Ⅱ期临床研究，给这一人群带来了新的希望。研究者把目光从晚期转移癌，转向了更早一步的疾病阶段：早期的 pMMR 结肠癌，并且将免疫治疗前移到手术之前进行。这种治疗方式，在医学上被称为新辅助免疫治疗。
这项研究一共纳入了31名早期 pMMR 结肠癌患者。所有患者在手术前接受了两种免疫检查点抑制剂联合治疗——纳武利尤单抗和伊匹单抗，随后再进行肿瘤切除手术。研究的核心问题很明确：在以往被认为对免疫治疗不敏感的 pMMR 结肠癌中，如果在早期就介入免疫治疗，究竟能不能看到真实、可衡量的肿瘤反应？
结果令人振奋。在31名患者中，约四分之一（26%）对治疗产生了明确反应。其中，有6名患者在术后病理检查中发现，肿瘤组织中残留的活肿瘤细胞不超过10%，这在临床上被称为主要病理缓解。更引人关注的是，其中还有1名患者在影像和临床评估中达到了持续的完全缓解，最终甚至没有接受手术。
为了更深入地理解哪些患者真正从免疫治疗中获益，研究团队进行了系统而细致的分子和免疫学分析。其中一个非常关键的工具，是循环肿瘤DNA（ctDNA）的检测。ctDNA可以被看作是肿瘤在血液中留下的分子指纹，能够反映体内是否仍然存在活跃的肿瘤细胞。
在治疗开始前，31名患者中有26人检测到了ctDNA阳性。在那6名对治疗有明显反应的患者中，有5人在手术前ctDNA已经转为阴性；而在没有反应的患者中，绝大多数（20人中的19人）ctDNA始终保持阳性。这一发现提示，ctDNA的变化可能成为判断免疫治疗是否有效的一个重要、直观的指标。
传统观点认为，肿瘤突变负荷高，免疫治疗才更容易起效。但这项研究发现，即使所有患者的肿瘤突变负荷都不高，仍然可以看到明确的免疫反应。这意味着，在 pMMR 结肠癌中，决定免疫治疗效果的，可能并不仅仅是突变多不多。
进一步分析显示，对治疗有反应的肿瘤，在染色体层面的基因组不稳定性评分反而更高；同时，这些肿瘤在治疗前就表现出更活跃的增殖特征，并且一种名为 TCF1 的免疫相关分子表达水平更高。借助影像质谱细胞术这一精细的技术，研究者还观察到，在有反应的患者肿瘤中，不仅癌细胞本身更“活跃”（Ki-67阳性比例更高），参与免疫杀伤的 CD8⁺ T 细胞也呈现出更强的增殖状态。
从临床医生的角度来看，这项研究的意义并不仅在于有效率是多少，而在于它系统地揭示了：即便是在传统上被认为免疫治疗不敏感的pMMR 结肠癌中，只要选对时机、选对人群，免疫治疗依然可以产生深刻的肿瘤学反应。更重要的是，研究还为未来的精准治疗提供了线索——通过 ctDNA、染色体不稳定性、免疫细胞状态等指标，医生或许能够提前判断，哪些患者最有可能从免疫治疗中获益。
参考文献：
Tan, P. B., Verschoor, Y. L., van den Berg, J. G., Balduzzi, S., Kok, N. F., Ijsselsteijn, M. E., ... & Chalabi, M. (2025). Neoadjuvant immunotherapy in mismatch-repair-proficient colon cancers.Nature, 1-3.
网友评论