公元前331年从春天到冬天，大流士在伊苏斯吃了败仗后，又集结一支大军准备跟亚历山大抗衡。他知道亚历山大不会仅以征服地中海沿岸为满足，波斯的外务部也做着最后的努力，频频给亚历山大写信企图收买他。他们提出的条件是愿意付出赎金赎回大流士的家属，遭到拒绝以后又提高赎金，并且愿意让帝国版图到安纳托利亚中央的哈利斯河。最后甚至愿意让出幼发拉底河已西的所有领土，除了付出巨额赔偿，还要将大流士的一个女儿嫁给亚历山大为妻。不过亚历山大的回复却是：“尊我为大王，做我的总督，否则决一死战，天涯海角，我将追击到底。”
4月初马其顿军经过休养生息和增补，在举行完运动会和献祭之后北上开始了他们新的征程。大流士从波斯帝国东部调兵遣将，军队人数是希腊部队的两倍，而且他们有大量的骑兵，他还想出了建制特种部队用长矛对抗马其顿步兵的阵法。然而要将四面八方的官兵凝结成一股力量需要的不止是强大的领导力，还有时间，然而波斯军队并没有。大流士在所经之处实行焦土政策，希望不让希腊军获得补给，大火绵延了一座又一座的村庄，所经之处浓烟滚滚，放眼望不到尽头。
亚历山大却出其不意地迂回作战，他从北部绕远路给军队补给，并且故意诱使波斯军队拉长阵线，并把自己的部队阵列排得松松散散，让波斯军队看起来胜券在握。当对方轻敌以后，他用主要兵力发起攻击对方的要害，当大牛市置身于飞扬的尘土中，才发现自己已经暴露于敌人眼前，而他的近卫队和骑兵此时已经无法发挥作用。战场上一片混乱，在亚历山大及其侍卫的虎视眈眈下，大流士勉强杀出重围，猖狂而逃。居鲁士建立了200年的波斯王朝，也是人类有史以来最庞大的帝国，至此走到了命运的尽头。
历史学家说这是历史上最具有决定性的战役之一，古代对波斯兵死伤估计人数有56,000人，而整个的军队人数比这个多不了多少。但是希腊军队死伤才数百人。亚历山大知道神明指点的吉兆都一一应验，在他面前的就是文明的中心——美索不达米亚，一个开放，富饶，人口众多的古国。在波斯人统治了200年后，这片土地依然不愿意低头，这里的古老家族依然世世代代主持着大神庙，在南方也拥有大片土地，由多种族组成的商业阶级反抗着波斯人的统治。
对于希腊人他们是否欢迎很难说，亚历山大迅速派遣了先头部队，前往巴比伦安排好希腊军的营地和补给，另一方面也安排与各地谈判投降。就在南方那些屏息观望的城市在思考他们将要迎来一位怎样的新统治者时，亚历山大已经在大队人马的簇拥下浩浩荡荡的入城，并且准备开启两大世界文明源泉的融会交流……
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