2022-07-12

Nature | CD8+T分化因子有望提升CAR-T治疗实体瘤效果

原创 图灵基因 图灵基因 2022-07-12 17:16 发表于江苏

收录于合集#前沿分子生物学机制

CAR-T细胞疗法在治疗儿童和成人白血病和淋巴瘤方面取得了成功。CAR-T细胞在对抗实体瘤方面并没有取得同样的成功，存在持久性和功能方面的问题。现在，圣裘德儿童研究医院的科学家们报告说，他们已经发现了一种分子机制，在一项临床前研究中，这种机制开启了CAR-T细胞疗法治疗实体瘤的希望。

他们的研究结果发表在《Nature》杂志上的一篇题为“cBAF complex components and MYC cooperate early in CD8+ T cell fate”的论文中。

研究人员写道：“确定促进记忆T（Tmem）细胞的机制对于疫苗接种和抗癌免疫治疗具有重要意义。使用基于CRISPR的vivo5中Tmem细胞生成负调节因子筛选，我们在此确定了哺乳动物典型BRG1/BRM相关因子（cBAF）的多种成分。”

“我们的工作从T淋巴细胞的基础生物学延伸到可能的临床应用，并在此过程中探索深层分子机制。”共同通讯作者、圣裘德免疫学系主任Doug Green博士说，“我们发现，就像我们中的许多人一样，如果你是一个激活的T细胞，那么在你生命早期发生的事情可能会影响你以后的发育。我们发现，在T细胞激活早期，蛋白c-Myc和复合物cBAF之间的相互作用会影响细胞的命运轨迹。”

“效应细胞完成一项工作，然后死亡。”Green解释道，“记忆细胞粘附在周围，可以产生效应细胞（同时维持记忆细胞池），因此它们可以发动持续的攻击。因此，我们认为记忆细胞在消除肿瘤方面可能做得更好。”

Green的团队最近表明，蛋白质c-Myc在亲代T细胞中的分布可能对这一过程很重要。研究人员知道，含有更多c-Myc的子细胞会成为效应细胞。在这项研究中，研究小组发现蛋白质复合物cBAF（典型Brg1/Brg相关因子）与c-Myc相互作用。具有高cBAF和c-Myc浓度的子细胞成为效应T细胞。

共同通讯作者、St. Jude免疫学系Hongbo Chi博士研究了T细胞如何变成记忆细胞。Chi的实验室使用基因筛选工具CRISPR来敲除基因并观察对T细胞命运的影响。

“T细胞是癌症免疫治疗的基石。”Chi说，“人们一直对改善T细胞功能从而更好地治疗癌症感兴趣。因此，我的实验室对识别T细胞记忆反应中的代谢驱动因素很感兴趣。鉴于代谢和表观遗传途径之间的相互作用，我们对T细胞记忆的表观遗传调节因子进行了体内CRISPR筛选。这使我们找到了cBAF。”

“我们正在研究激活的T细胞中cBAF复合物的成分会发生什么变化。”Green说，“与此同时，Chi实验室一直在一个充满分子的池塘里捕鱼，这些分子可能会影响细胞的命运，从而产生效应T细胞和记忆T细胞。当我们比较笔记时，我们意识到我们的独立发现告诉我们一些有趣的事情，所以我们联起手来进行了合作。”

这些小组合作证实了靶向cBAF复合物的多个部分会影响记忆T细胞的生成。研究人员发现了基因组中cBAF成分结合的确切位置，并发现cBAF促进了与效应细胞功能相关的基因的表达。

研究小组利用他们发现的分子信息来提高CAR T细胞的功效。他们在CAR T细胞激活期间应用了cBAF抑制剂以产生更多的记忆T细胞。在临床前模型中，抑制剂处理的T细胞比未处理的细胞更好地控制肿瘤生长。经过处理的细胞存活时间更长，数量也更多。

“cBAF因子是增强CAR-T对癌症治疗效果的潜在靶点。”Chi说，“但我们的工作也表明，通过更好地了解基础免疫生物学和T细胞功能，我们可以开发出更好的癌症疗法和其他疾病治疗方法。”