经过反复谈判,杜邦终于同意提供100毫克纯化的白介素2,刚好国家癌症研究院也批准将白介素2用于临床试验。1983年,Rosenberg开始使用天然白介素2进行第一阶段的临床试验。
Rosenberg的设想是:通过使用白介素2,模拟肿瘤患者的T淋巴细胞,激活具有抗肿瘤活性的内源性淋巴细胞,从而破坏正在生长的肿瘤,使肿瘤坏死、消退。首批有16名晚期癌症患者参加,但是都没有观察到抗肿瘤活性。Rosenberg将原因归结为白介素2无法达到最大用药量,因为他们从杜邦那里得到的白介素2数量还是太少了。
这个时候,一个小型的生物科技公司——Cetus Immune,成功地把白介素2的基因插入细菌中,用细菌来生产重组白介素2。Rosenberg想办法得到了这种重组白介素2,并得到FDA临床试验的批准,因而能够进行足够剂量的尝试。1984年3月,他们使用递增剂量的重组白介素2治疗了27名晚期癌症患者,另外27名晚期癌症患者单独使用重组白介素2,或与白介素2一起产生的LAK细胞治疗。总共54名晚期癌症患者,没有一例表现出癌症缩小,随后全部死于癌症。
仍然是一次失败的试验。然而这次试验让Rosenberg了解了白介素2的毒性,这种毒性后来被称为“细胞因子释放综合征”。患者的免疫细胞被激活并释放出大量细胞因子,从而引发严重的全身炎症反应,患者会出现发烧、发冷和肾功能不全等全身器官衰竭的情况。
当Rosenberg根据药代动力学的研究,继续增加白介素2的剂量,又治疗了22名患者之后,他几乎绝望了——仍然没有效果,他无法评估这种疗法是否可以刺激肿瘤的免疫反应。
转机发生在第77名患者身上(有一说法是第67名,本文采纳Rosenberg回忆录里的说法)。这名33岁的海军军官Linda,患有黑色素瘤。她先是在国家癌症研究所接受了好几种实验性疗法,包括单克隆抗体和a干扰素,但是都没有效果。Rosenberg为她进行了高剂量LAK细胞注射,每8小时一次,达到Linda所能承受的最高剂量,以致于她全身插满了管子,在最大程度的医疗支持下,慢慢恢复。在出院的检测中,没有发现Linda身上的肿瘤有任何缩小的迹象。第一次复诊,肿瘤仍然没有变化。
令人欣喜的是,第一次复诊后几天,终于传来了振奋人心的消息,对Linda的一个病变组织的病理活检报告指出:“没有发现活的肿瘤细胞”。这无疑给Rosenberg团队打了一剂强心针。第二次复诊的时候,他们发现肿瘤缩小了很多,并且所有转移性黑色素瘤都消失了。Rogsenberg后来说,尤里卡时刻在研究中很少出现,这对他来说绝对算是一次。免疫刺激使癌症消退了!(据说阿基米德洗澡时想出了如何测量皇冠体积的方法,因而惊喜地叫出了一声:“Eureka!”从此,有人把凡是通过神秘灵感获得重大发现的时刻叫做“尤里卡时刻”。)
Rosenberg和Linda的合影
直到现在,Linda仍然好好地活着,在最近的一次采访中,她真诚地感谢Rosenberg带给她第二次生命。








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