基于DNA适配体的PROTAC治疗癌症研究

标题：An engineered DNA aptamer-based PROTAC for precise therapy of p53-R175H hotspot mutant-driven cancer

期刊：Science Bulletin

影响因子：18.8

文献概要

该研究开发了一种基于工程DNA适配体的PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）——dp53m，用于精确治疗由p53-R175H热点突变驱动的癌症。p53-R175H突变常见于多种癌症中，且与肿瘤的侵袭性、转移和耐药性相关。传统小分子药物难以靶向该突变，而dp53m通过结合p53-R175H和E3连接酶CRBN，诱导突变蛋白的泛素-蛋白酶体降解，同时保留野生型p53的功能。研究表明，dp53m在体外和体内均表现出显著的抗肿瘤活性，并能增强癌细胞对顺铂的敏感性。

采用英格恩（Entranster™）产品的实验部分

在实验中，研究人员使用英格恩的Entranster™ in vivo reagent进行体内转染。具体步骤如下：

动物模型：将Detroit 562细胞皮下注射到BALB/c裸鼠中，形成移植瘤。

药物处理：通过尾静脉注射dp53m（5 mg/kg）或对照，使用Entranster™ in vivo reagent作为转染试剂，每3天一次，共6次治疗。

结果评估：监测肿瘤体积、重量及小鼠体重，并通过免疫印迹和免疫组化分析肿瘤组织中p53-R175H的降解情况。

实验意义

靶向治疗突破：p53-R175H是癌症中常见的热点突变，传统小分子难以靶向。本研究通过DNA适配体-PROTAC技术实现了对该突变蛋白的特异性降解，为“不可成药”靶点提供了新策略。

高选择性与安全性：dp53m仅降解突变型p53，不影响野生型p53，避免了脱靶毒性。

协同化疗增效：dp53m显著增强了p53-R175H突变癌细胞对顺铂的敏感性，为联合化疗提供了理论依据。

技术推广潜力：该研究为其他突变蛋白的靶向降解提供了技术参考，尤其是适配体-PROTAC平台的应用潜力。