“不正经”医学~27
论持久战之肺结核治疗
打开内科书第一章 呼吸系统疾病
开始：慢性支气管炎，COPD
接着：哮喘，支扩，
肺炎，肺脓肿
进行到医学僧的痛点
那就是从分型到治疗全是考点的
肺结核
从头到尾看完一遍，
唯一记得的却只有：
就算不是呼吸内科专业的
对于结核病十字治疗方针也能倒背如流
（毕竟才十个字）
背是背会了，
可是为什么要联合用药呢？
单药难道压制不住结核杆菌那颗蹦跶的心么？
联合用药的解说
早在1948年，在第一个结核病的随机对照试验中，当时没有联合用药的原则，所以仅仅使用了单药链霉素
实验组：链霉素+卧床
vs
对照组：卧床
使用了链霉素治疗可以明显改善影像学上病变，降低死亡率
看起来单药疗效也不错，但是，
供测试的菌株中有35/41（85％）在6个月内显示出抗药性
这个与结核杆菌的特征相悖
按理结核杆菌抗药性应该是很低的：
√ 突变率低 （下图）
√ 遗传多样性有限
√ 不参与水平基因转移
所以应该别的原因来解释结核杆菌的抗药性
譬如抗结核药物的组织穿透性
莫西沙星>>异烟肼
抗结核药渗透性的药代动力学评估
再譬如不同结核病人的组织形态学改变
潜在肺结核 vs 活动性肺结核
后者具有更多空洞 & 含有更多的菌
带有致密的纤维状囊的腔可能不允许足够的药物渗透，从而导致较低的局部药物浓度
耐药性与空洞性有关
与潜伏性结核相比，活动性肺结核的空洞腔中还具有大量细菌,
空洞结核中发现杆菌数量约为10^8
而大量菌与耐药性的获得有关
有空腔的患者菌含量更多
因此，对活动性肺结核建议联合用药
据估计，对三种药物产生自发抗药性的可能性约为10^15/1
长期用药？
对于其他肺部感染，用药一般不超过5-7天
为什么结核治疗需要几个月呢？
给予INH后，在前两天内杀死>99％的结核杆菌
但是剩余的的细菌对INH具有表型抵抗力
这种细胞就被称为“persister cell”
（也就是“野火火烧不尽，春风吹又生”的小火种）
大多数抗生素需要细菌复制才能起作用
但是persister cell 是缓慢生长的细菌或非增殖性细菌（处于静止期）
所以需要花费数月的时间才能杀死它们
结核病疗养院的益处
很有意思的是，结核病从1854年布雷默创办世界上第一家结核病疗养院，到1952年异烟肼正式用于临床之前，100年左右的时间内，西方的结核病治疗主流都是疗养院。
刘启敬医师在1951年再版的《 肺痨病自己疗养法》中给出如下解释，就很可以看出疗养院的特点和目的：
疗养院必设在隔离城市、气候良好、空气清洁之地，备有外气静卧等设备，且有经验丰富之医师及看护妇 。故患者入院后，易于改变从前之不良生活， 而行纪律的摄生的生活 。离开冷酷之社会，解脱一切之迷信。另辟新天地，以达有希望且快活之生活，即是入疗养院的特点。
纽约结核疗养院
在1923年，Cox对在疗养院治疗的患者与在其他地方治疗的患者进行了分析，得出结论：
疗养院的病人疗效更好
死亡率为：疗养院14％， 非疗养院病例为38％
这可能与疗养院的一个好处有关：日照增加
日光中的紫外线会诱导皮肤中7-脱氢胆固醇转化为维生素原D3。
有大量数据表明结核病患者的维生素D水平较低。
低水平维生素D是结核病的危险因素之一
维生素D可能具有抗结核作用：
早期研究表明，活化的（即1,25-OH）维生素D可促进巨噬细胞介导的结核杆菌抑制
2006年Philip T Liu等人发表在“Science"上的研究进一步表明：
结核抗原刺激Toll样受体
↓
*维生素D受体上调
↓
*诱导抗结核肽 & 杀死细胞内结核
End
参考：
Br Med J. 1948 Oct 30;2(4582):769-82
Trends Microbiol. 2016 Aug;24(8):637-648
Antimicrob Agents Chemother. 2012 Jan;56(1):446-57
Emerg Infect Dis. 2015 Jun;21(6):992-1001
Am J Med. 1997 Feb;102(2):164-70
https://twitter.com/tony_breu/status/1112394994818666497
https://twitter.com/tony_breu/status/1052013834876190720
刘启敬． 肺痨病自己疗养法 [M ]． 杭州 ：新 医书局 ， 1951 ：67
Clin Infect Dis. 2008 Feb 1;46(3):443-6
Immunology. 1986 Jan;57(1):159-63
Science. 2006 Mar 24;311(5768):1770-3
云间三十六时辰
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