公元前200年起，刚刚结束（第二次）布匿战争仅一年的罗马便开始介入希腊事务。在公元前200年~公元前196年的第一次马其顿战争中，罗马人依靠盟友（主要是帕加马和埃托利亚同盟）的支持，打败了马其顿国王腓力五世的军队，迫使其投降。仅仅用了不到四年时间，罗马就摧毁了从腓力二世以来，马其顿对希腊地区长达一个多世纪的统治（公元前338年~公元前196年）。自此以后，罗马取代马其顿成为希腊地区的主要势力。
第一次马其顿战争只是罗马大扩张时代的序曲，实际上即使是在希腊地区仍有对其统治不满的势力存在，比如埃托利亚同盟。在第一次马其顿战争以及之前爆发的以伊利里亚为主要战场的那次战争（有时也被称为第一次马其顿战争，而将公元前2世纪初的这次称为第二次马其顿战争）期间，埃托利亚人曾是罗马的主要盟友，然而由于在战后没能从战败的马其顿那里获得土地，而对罗马心怀怨恨。
公元前192年，距离上一次战争结束还不到四年时间，埃托利亚同盟就再次挑起战争。然而以它们的实力无论如何也是不足以挑战实力强大的罗马，因此它们决定寻找外援。当时希腊化世界最强大的国家莫过于以两河流域和叙利亚为统治中心，向西延伸到小亚细亚的塞琉古王朝。后者刚刚在第五次叙利亚战争击败了南方的劲敌托勒密王朝（另一个希腊化国家），夺取了整个叙利亚。
塞琉古王朝的统治者，有“大帝”之称的安条克三世带领着一支10000余人的部队（主要为步兵）从小亚细亚西部的港口出发，渡海前往色萨利。在德米特里阿斯登陆后，汇合了埃托利亚人的军队，开始围攻拉里萨。在收到拉里萨的求援后，罗马人立即派出一支军队前往色萨利。在得到腓力五世的允许后，罗马军队横穿马其顿国境，出其不意的从北部进入色萨利。
正在围攻拉里萨的塞琉古~埃托利亚联军，在得知罗马军队即将到来的消息后，立即解围向南退守至希腊中部的天险——塞莫皮莱隘口（也称温泉关）。三个多世纪前，以斯巴达为首的希腊人曾在此地阻击过波斯大军，演出了一幕威武雄壮的活剧。现在，希腊人再次聚集在此，试图抵御罗马人。然而，几乎同上一次战役一样，罗马人从一条偏僻的小径绕过隘口，从背后对塞琉古~埃托利亚联军发起攻击，并大获全胜。安条克三世仅带领500名骑兵逃回小亚细亚。
第二年，战争从欧洲扩展但亚洲，在得到帕加马和罗德岛舰队的支持后，罗马军队在西庇阿兄弟的指挥下顺利渡过博斯普鲁斯海峡，进入小亚细亚。公元前190年，在决定性的马格尼西亚战役中，罗马及其盟友再次获胜，安条克三世为他的鲁莽付出了沉重的代价。战败后的塞琉古王朝被迫割地赔款。在此之后，这场战争因继任的罗马指挥官对加拉太人（生活在小亚细亚中西部山区的凯尔特部落）的讨伐战争而拖延了一年，直到公元前188年才宣告结束。
接连战胜了马其顿和塞琉古两大希腊化势力，使罗马一跃而成为整个地中海世界最强大的势力，实力仅次于它的只有帕加马王国，后者利用战争获得了富饶的小亚细亚西部大片土地，国力大幅增强。
自第二次布匿战争前后，罗马将其触角扩展至伊比利亚半岛，控制了原属于迦太基的半岛东南部沿海地区，分别设置了近西班牙和远西班牙两个行省（公元前197年）。在接下来得一个多世纪时间里，罗马人将在此面临一场艰苦的丛林游击战。在深邃幽暗的原始森林中，这些伊比利亚游击战士神出鬼没，不断打击胆敢深入他们土地的罗马人。直到下一个世纪，罗马人才在这场血腥的战争中获胜，最终征服了伊比利亚半岛。
在打败塞琉古王朝后，和平持续了二十余年，在这期间各国之间再也没有发生大规模战争。然而在平静的表象下，各方都在积蓄力量，以迎接下一场战争的到来。
腓力五世在公元前179年病逝，临终前他处死了亲罗马的儿子德米特里，将王位传给另一个儿子珀尔休斯。
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